면역항암제 부작용 '브레이크' 찾았다…장내 Treg 안정성이 관건

면역항암제의 대표적 부작용인 면역 관련 장염이 왜 일부 환자에게만 심하게 나타나는지 그 원인이 규명됐다. 장내 조절 T세포(Treg)의 취약성이 핵심 요인으로, 이를 바로잡으면 항암 효과는 유지하면서 부작용은 줄일 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

미국 피츠버그대학교 애비게일 오버에이커-델고프(Abigail E. Overacre-Delgoffe) 교수팀은 22일(현지시간) 국제학술지 '셀(Cell)'에 이런 내용의 논문을 발표했다. 예천시안(첸시안 예)이 공동 제1저자로 참여했다.

면역관문억제제는 잠든 면역체계를 깨워 암세포를 공격하지만, 정상 조직까지 손상시키는 경우가 있다. 이 가운데 면역 관련 장염은 가장 흔한 부작용 중 하나로 심하면 생명을 위협하기도 한다. 다만 환자와 유사한 장염을 재현하는 동물 모델이 없어 그동안 기전 연구가 제한적이었다.

연구팀은 유전자 조작이나 약물 유도 없이 '서구식 식단과 특정 장내 세균'만으로 몸 상태를 바꾼 'LISA'라는 생쥐 모델을 만들었다. 이 생쥐들은 PD-1 억제제에 높은 민감도를 보이며 사람과 매우 유사한 장 염증과 여러 장기의 면역세포 침윤을 나타냈다.

연구팀은 이 모델에서 장내 세균인 아커만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila)가 과도하게 증식해 장내 미생물 균형이 무너진 점을 확인했다. 동시에 Treg는 기능이 약해지고, 살상 능력을 지닌 CD8 양성 조직 상주 기억 T세포는 늘어났다.

특히 Treg의 취약성이 장염을 일으키는 핵심 동력이고, 인터페론-감마(IFN-γ) 신호 경로가 이를 주도하는 것으로 나타났다. 모델에서 Ifng나 Ifngr1을 차단하자 장염이 유의미하게 완화됐다.

이 같은 변화는 개입으로 되돌릴 수 있었다. 식단을 바꾸거나 특정 대사산물을 보충하고, 인터페론-감마 신호를 차단하자 Treg의 안정성이 회복되며 조직 염증이 줄었다.

연구팀은 또 환자의 분변 미생물을 생쥐에 이식한 결과, 이식받은 생쥐의 부작용 민감도가 공여자의 장내 세균과 자신의 식단에 함께 좌우된다는 사실을 확인했다. 환자의 장내 세균 구성이 면역 관련 부작용 위험을 예측하는 지표가 될 수 있다는 뜻이다.

연구팀은 장 조직의 Treg 안정성을 높이면 면역치료의 항암 효과를 떨어뜨리지 않으면서도 심각한 부작용을 줄일 수 있을 것이라고 평가했다.