"브레이크인 줄 알았는데 액셀"…WEE1 억제제 독성·내성 원리 규명

'WEE1 억제제'가 정상 조직에 심각한 독성을 일으키고 내성을 유발하는 원리가 새로 규명됐다.

21일(현지시간) 국제학술지 네이처(Nature)에 따르면 영국 런던 임페리얼 칼리지의 알렉시스 R. 바(Alexis R. Barr) 교수팀은 WEE1이 세포 주기의 G2기뿐 아니라 정지기(G0)에서 세포가 다시 분열 주기로 진입하는 과정에도 관여한다는 연구 결과를 발표했다.

WEE1 억제제는 TP53 유전자 변이 암세포를 정밀 공격할 후보 약물로 주목받았다. TP53 변이 암세포는 G2기 검문 지점을 WEE1에 크게 의존하는데, WEE1을 억제하면 DNA 손상을 안고 유사분열로 밀려 들어가 사멸한다는 원리다.

임상시험에서 효능은 확인됐지만 심각한 독성 탓에 여러 시험이 중단됐고, 그 원인은 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 WEE1이 G0기에서 세포 주기로 재진입할 때 CDH1이라는 단백질을 인산화한다는 사실을 확인했다. CDH1은 E3 유비퀴틴 연결효소 APC/C의 활성화 소단위로, APC/CCDH1 복합체는 세포가 S기로 들어가는 데 필요한 단백질을 분해해 G1기에 머물게 하는 '브레이크' 역할을 한다.

WEE1은 CDH1이 APC/C와 결합하는 데 필요한 잔기를 인산화해 이 브레이크를 눌러준다. 덕분에 세포는 G0기에서 빠져나와 G1/S 전환을 제때 진행할 수 있다.

WEE1이 기능을 잃으면 APC/CCDH1이 과도하게 활성화해 세포가 정지 상태에서 풀려난 뒤에도 S기 진입이 지연되고, p21 의존적 S기 이상 축적과 G2기 정지가 뒤따른다.

연구팀은 이 발견이 임상의 두 가지 의문을 설명한다고 밝혔다. WEE1 억제제가 TP53 정상형(야생형) 종양에도 효과를 보인 이유는 G0/G1기 기능이 p53에 의존하지 않기 때문이며, 정상 조직 독성이 큰 이유는 전신 세포가 정지 상태에서 빠져나와 재생·증식할 때 WEE1-CDH1 축이 필요하기 때문이라는 것이다.

반대로 APC/CCDH1이나 p21을 억제하면 세포의 WEE1 억제제 감수성이 높아졌고, 획득 내성을 보인 세포에서는 이 두 경로가 모두 하향 조절돼 있었다. 연구팀은 이것이 내성의 가능한 경로라고 설명했다.

다만 연구팀은 이번 기전 증거가 현재 세포 모델에 집중돼 있고 생체 내 조직 특이적 검증은 아직 충분하지 않다고 덧붙였다. 임상 독성은 여러 요인이 겹친 결과이며 CDH1 경로는 새로 추가된 중요한 차원일 뿐, WEE1-CDH1 접점을 선택적으로 차단해 독성을 줄일 수 있을지는 먼 미래의 과제라고 선을 그었다.