비만약 먹어도 효과 없다면…'GLP-1 저항성' 유전자 변이

세마글루타이드 등 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 계열 약물에 대한 선천적 저항성을 유발하는 유전자 변이가 발견됐다. 인구의 약 10%가 이 유전자 변이를 보유한 것으로 나타났다.

22일(현지시간) 중국 바이오 전문매체 바이오밸리에 따르면 스탠퍼드 의과대학 연구팀은 특정 유전자 변이가 GLP-1 수용체 작용제(RA)의 혈당 강하 효과를 크게 떨어뜨린다는 연구 결과를 국제학술지 '게놈 메디슨(Genome Medicine)'에 발표했다.

연구팀은 'PAM(peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase)' 유전자에 주목했다. 이 유전자가 만드는 PAM 효소는 체내에서 GLP-1 호르몬을 활성화하는 데 필수적인 역할을 한다.

연구 결과, PAM 유전자의 특정 변이('p.S539W', 'p.D563G')를 가진 사람들은 PAM 효소 활성도가 현저히 낮았다. 이 변이들은 기능상실형으로, 둘을 합쳐 약 10%의 인구가 최소 하나 이상을 보유하고 있었다.

Hungry한 점은 이들 변이 보유자의 혈중 GLP-1 농도가 오히려 더 높았다는 것이다. 하지만 호르몬이 제대로 활성화되지 않아 혈당을 낮추는 효과는 나타나지 않는 'GLP-1 저항성' 상태를 보였다.

1119명의 임상시험 데이터를 메타 분석한 결과, 'p.S539W' 변이 보유자는 GLP-1 작용제 투여 후 당화혈색소(HbA1c) 수치가 평균 0.69% 감소하는 데 그쳤다. 이는 비보유자의 감소 폭인 1.24%에 비해 44%나 낮은 수치다.

또한, 치료 6개월 후 당화혈색소 7% 미만 목표에 도달한 비율도 변이 보유자는 11.5%에 불과했다. 반면 비보유자는 25.3%가 목표를 달성했다. 이러한 약물 효과 차이는 GLP-1 작용제에만 특이적으로 나타났으며, 메트포르민 등 다른 당뇨병 치료제에서는 관찰되지 않았다.

연구 교신 저자인 안나 글로인 스탠퍼드대 교수는 "PAM 유전자 검사를 통해 GLP-1 작용제에 대한 반응성을 미리 예측할 수 있다"며 "이는 환자에게 더 높은 용량이나 다른 기전의 약물을 우선적으로 처방하는 등 제2형 당뇨병의 정밀 치료를 가능하게 할 것"이라고 설명했다. 다만 해당 유전자 변이가 체중 감량 효과에도 영향을 미치는지는 아직 불분명하다고 덧붙였다.