차세대 공유결합 약물 탄생…'장력 방출'로 표적 정밀도 높였다

차세대 공유결합 약물 개발의 핵심이 될 '장력 방출(strain-release)' 기반의 새로운 공유결합 탄두 플랫폼이 개발돼 학계의 주목을 받고 있다.

중국 생명과학 전문매체 바이오온에 따르면, 재커리 슐츠(Zachary P. Shultz) 연구팀은 3일(현지시간) 국제학술지 '사이언스(Science)'에 게재된 논문을 통해 이같은 연구 결과를 발표했다.

공유결합 약물은 질병 단백질과 영구적인 화학 결합을 형성해 표적 치료의 패러다임을 바꾸고 있다. 하지만 현재 대부분의 약물은 아크릴아마이드와 같은 소수의 고반응성 그룹에 의존해 표적 외 상호작용을 유발할 가능성이 있었다.

연구팀은 기존 약물 분자 구조 내 아크릴아마이드 공유결합 반응 그룹을 대체할 수 있는 범용 플랫폼을 구축했다. 핵심 전략은 '이중고리부탄(bicyclobutane)'을 도입하고 이를 약물 화학에서 흔히 사용되는 황 함유 작용기와 결합하는 것이다.

특히 연구팀은 합성 마지막 단계에서 '장력 방출' 단위체를 장착할 수 있는 시약 기반의 후기 단계 기능화(late-stage functionalization) 방법을 개발했다. 이를 통해 기존 약물의 구조를 유지하면서 공유결합 반응성과 표적 결합 능력을 체계적으로 조절할 수 있게 됐다.

이 장력 방출 그룹은 티올(thiol)에 대한 높은 화학적 선택성을 보였으며, 구조적 변형을 통해 고유 반응성을 정밀하게 조절할 수 있었다. 세포 실험에서 변형된 억제제는 강력한 활성을 유지하며 표적 신호 전달 경로를 효과적으로 억제했다.

또한 키나아제 프로파일링 및 전체 단백질체 분석 결과, 이 장력 방출 유사체는 기존 아크릴아마이드 약물 대비 더 높은 선택성과 현저히 적은 표적 외 상호작용을 나타냈다.

무엇보다 전임상 쥐 모델 실험에서 우수한 약동학적 특성과 체내 약효를 입증하며 임상 적용 가능성을 높였다.

연구팀은 "효과적인 공유결합 억제는 친전자체의 고유 반응성뿐만 아니라 분자 인식과의 통합에 달려있다"라며 "이번 연구는 더 선택적이고 임상적으로 효과적인 공유결합 치료법을 설계하는 새로운 틀을 제공한다"고 설명했다.