mRNA 백신 효과의 비밀…서울대, 'TRIM25' 방어기전 규명

서울대학교 연구진이 mRNA 백신 등 외부에서 주입된 RNA를 세포가 '침입자'로 인식하고 제거하는 핵심 방어 기전을 세계 최초로 규명했다.

서울대학교 기초과학연구단(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장 연구팀은 이 같은 연구 결과를 국제 학술지 '사이언스(Science)'에 지난 4일 발표했다. 논문 제목은 '양성자 감지를 통한 외인성 RNA 감시(Exogenous RNA surveillance by proton-sensing TRIM25)'다.

mRNA 기반 치료법은 유망한 기술로 주목받지만, 외부에서 주입된 mRNA가 세포 내에서 외부 침입자로 간주되어 빠르게 분해되는 한계가 있었다. 이는 치료 효율을 저하시키는 주요 원인으로 꼽혔다.

연구팀은 유전체 가위(CRISPR-Cas9) 스크리닝 기술을 이용해 외인성 mRNA의 운명을 조절하는 세포 내 인자들을 체계적으로 분석했다. 그 결과, E3 유비퀴틴 연결효소인 'TRIM25' 단백질이 세포질로 들어온 외인성 RNA를 제거하는 핵심 인자임을 확인했다.

이번 연구의 가장 큰 성과는 'TRIM25'의 새로운 작동 원리를 밝혀낸 점이다. 'TRIM25'는 특정 RNA 서열이 아닌, RNA가 세포질로 들어오는 '상황'을 감지했다. 지질나노입자(LNP)에 싸여 세포 내로 들어온 mRNA는 엔도솜 막을 파괴하며 세포질로 방출되는데, 이때 엔도솜 내부의 산성 양성자가 함께 유출된다.

연구팀은 유출된 양성자가 국소적으로 'TRIM25'를 활성화시킨다는 사실을 규명했다. 활성화된 'TRIM25'는 '침입자'로 인식된 외인성 RNA에 선택적으로 결합해 분해를 유도하는 '양성자 감지' 메커니즘으로 작동했다.

이 발견은 기존 mRNA 백신에 사용되는 화학적 변형 뉴클레오사이드(m1Ψ)가 왜 효과를 높이는지도 설명한다. 해당 변형이 'TRIM25'와 RNA의 결합을 방해해 mRNA가 분해되지 않고 안정적으로 단백질을 발현하도록 돕는 '스텔스' 역할을 한다는 것이다.

연구팀은 "이번 연구는 세포가 외인성 mRNA를 방어하는 전체 지도를 완성한 것"이라며 "TRIM25를 억제하거나 더 발전된 변형 기술을 개발함으로써 기존 mRNA 치료제의 전달 효율 한계를 극복할 수 있는 길을 열었다"고 밝혔다.