간암 면역항암제 내성 원인…뜻밖에도 '장'에 있었다

간암 면역관문억제제(ICB) 치료의 성패가 장내미생물(마이크로바이옴)에 달려있다는 새로운 연구 결과가 나왔다.

홍콩중문대학교 연구팀은 국제학술지 '캔서 바이올로지 앤 메디슨'(Cancer Biology & Medicine) 5월호에 게재한 리뷰 논문을 통해 간세포암(HCC)에서 장내미생물이 면역항암제 반응에 미치는 영향을 분석했다고 3일(현지시간) 밝혔다. 면역관문억제제는 진행성 간세포암 치료의 패러다임을 바꿨지만, 일부 환자에게만 효과가 나타나는 한계가 있었다.

연구에 따르면 장과 간의 연결 축인 '장-간 축'의 균형이 핵심이다. 건강한 상태에서는 '락토바실러스 루테리'나 '아커만시아 뮤시니필라' 같은 유익균이 아세테이트, 부티레이트 등 단쇄지방산(SCFA)을 생성해 면역 균형을 유지한다. 하지만 간세포암 환자의 경우 장내 환경이 무너지면서 '클렙시엘라 뉴모니에', '카테니박테리움 미츠오카이' 등 유해균이 증식한다.

이들 유해균은 데옥시콜산(DCA), 퀴놀린산 같은 독성 대사산물을 만들어 만성 염증을 유발하고 종양 성장을 직접 촉진한다. 특히 '카테니박테리움 미츠오카이'는 간세포에 달라붙어 퀴놀린산을 분비, 암 진행을 촉진하는 'PI3K/AKT' 신호전달 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다.

또한 '포캐이콜라 불가투스'와 같은 특정 세균은 트립토판 대사를 방해하고 면역 활성에 중요한 인돌-3-아세트산(IAA)을 고갈시킨다. 이를 통해 암세포를 공격하는 CD8+ T세포의 기능을 약화시켜 면역항암제에 대한 내성을 유발한다.

연구진은 "장내미생물을 단순한 바이오마커가 아닌, 간암 면역치료의 성공과 실패를 좌우하는 능동적 요인으로 이해하게 됐다"며 "특정 박테리아가 장-간 축을 장악해 종양 환경을 면역 공격에 유리하게 만들거나, 반대로 차갑고 저항적으로 만들 수 있다"고 설명했다. 이어 "가장 흥미로운 점은 이것이 조절 가능하다는 사실"이라며 "프로바이오틱스, 식이요법, 분변미생물이식술(FMT) 등을 통해 건강한 미생물 생태계를 복원함으로써 치료 비반응자를 반응자로 바꿀 수 있을 것"이라고 강조했다.

이번 연구는 장내미생물 분석을 통해 면역항암제 치료 효과를 예측하는 비침습적 바이오마커 개발 가능성을 제시한다. 나아가 비피도박테리움 보충, 식이섬유 섭취, FMT 등 마이크로바이옴을 표적하는 중재를 통해 치료 반응률을 높일 수 있을 것으로 기대된다. 현재 이전 치료에 실패한 환자를 대상으로 FMT와 아테졸리주맙·베바시주맙을 병용하는 'FAB-HCC' 임상이 진행 중이다.