RBFOX1 결핍이 APOE4 만나자…알츠하이머 악화 기전 찾았다

중국 연구진이 유전자 'RBFOX1' 결핍이 알츠하이머병의 가장 강력한 유전적 위험인자인 'APOE4'와 결합해 병리를 악화시키는 새로운 기전을 규명했다.

16일(현지시간) 중국 매체 바이오온에 따르면, 동제대학교 생명과학기술대학 장루 부교수와 허우위쥔 교수 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제학술지 '익스플로레이션(Exploration)'에 발표했다. RBFOX1은 RNA 조절 인자로 알츠하이머 감수성과 연관됐지만, 구체적인 역할은 알려지지 않았다.

연구팀은 크리스퍼 유전자 가위 기술(CRISPR/Cas9)을 이용해 APOE3 또는 APOE4 유전형을 가진 인간 배아줄기세포에서 RBFOX1 유전자를 제거했다. 이후 이를 인간 뇌 오가노이드(미니 뇌)로 배양해 유전자의 영향을 관찰했다.

실험 결과, RBFOX1 결핍은 APOE4 유전형을 가진 뇌 오가노이드에서만 특이적으로 뇌 면역세포인 미세아교세포 생성을 유도했다. APOE3 오가노이드에서는 해당 현상이 관찰되지 않아, 유전형에 따른 특이적 효과가 확인됐다.

이렇게 생성된 비정상적인 미세아교세포는 다수의 알츠하이머 병리적 손상을 유발했다. 다량의 염증 유발 인자를 분비해 강력한 신경염증 반응을 일으키고, 지질 대사 불균형과 시냅스 구조 손상을 초래했다.

특히 이 세포들은 과인산화된 타우 단백질과 함께 위치하며 타우 병증을 악화시키는 것으로 나타났다. 이는 RBFOX1 결핍이 APOE4 환경에서 미세아교세포를 통해 타우 병증을 특이적으로 조절함을 시사한다.

이번 연구는 RBFOX1을 알츠하이머병의 잠재적 보호 인자로 제시했다. 또한, 내인성 미세아교세포를 자발적으로 형성하는 새로운 뇌 오가노이드 모델을 구축해, 향후 미세아교세포를 표적하는 치료제 개발에 중요한 도구가 될 전망이다.