PD-1에 IL-15 장착…면역항암 내성·독성 동시 해결 실마리

PD-1 항체와 인터루킨-15(IL-15)를 결합해 면역항암제 내성과 T세포 고갈 문제를 동시에 해결할 가능성을 제시한 이중기능 분자 'SAR’877'의 전임상 연구 결과가 공개됐다.

미국 스크립스 연구소(Scripps Research Institute) 등 공동 연구진은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제학술지 'JCI 인사이트(JCI Insight)'에 최근 발표했다고 중국 바이오 전문매체 바이오온이 24일(현지시간) 보도했다. 현재 면역항암제는 T세포 고갈 등으로 반응하지 않는 환자가 많고, IL-15 같은 사이토카인은 강력한 효과에도 전신 염증반응 부작용이 큰 한계로 지적돼왔다.

연구진이 개발한 'SAR’877'은 PD-1을 표적하는 항체와 약독화된 IL-15/IL-15Rα 복합체를 융합한 이중기능 분자다. 항체 부위가 PD-1 양성 T세포에 정확히 결합해 PD-1/PD-L1 경로를 차단함과 동시에, 약화된 IL-15 신호를 해당 T세포에만 선택적으로 전달하는 기전이다.

이를 통해 지친 T세포의 기능은 회복시키면서도, 주변 다른 세포를 불필요하게 자극하지 않아 사이토카인으로 인한 전신 부작용 위험을 크게 낮췄다. 연구진은 이를 '표적 효과 증대, 비표적 독성 감소' 설계의 장점이라고 설명했다.

만성 바이러스 감염 쥐 모델에서 'SAR’877'은 기존 PD-1 항체 단독, IL-15 단독 또는 병용 요법보다 바이러스 제거에 더 효과적이었다. 특히 항원에 노출된 경험이 있는 CD8+ 및 CD4+ T세포를 우선적으로 증식시키고 NK세포를 활성화했다.

항암 효과 실험에서는 12종의 다른 암종을 이식한 쥐 모델 모두에서 종양 억제 효과를 보였다. 특히 간암과 유방암 모델에서는 동물의 3분의 2 이상에서 종양이 완전히 사라지는 완전 관해를 달성했다.

예상과 달리 CD4+ 보조 T세포가 약물 효능에 핵심적인 역할을 하는 점도 밝혀졌다. 체내에서 CD4+ 세포를 제거하자 'SAR’877'의 치료 효과가 거의 사라진 것이다. 이는 면역 반응 회복 과정에서 보조 T세포의 중요성을 시사하는 결과다.

'SAR’877'은 현재 1/2상 임상시험을 진행 중이다. 초기 데이터에 따르면 기존 면역 치료에 내성을 보인 일부 환자에게서도 반응이 관찰됐다. 연구진은 쥐 모델의 성공이 인체에서도 재현될지는 임상 데이터를 통해 최종 확인해야 한다고 덧붙였다.