암세포, 면역치료 속이는 '스위치' 발견…'miR-25'의 배후

미국 연구진이 암세포가 특정 마이크로RNA(miRNA)를 이용해 면역항암제 효과를 무력화하는 핵심 기전을 규명해, 치료 내성을 극복할 새로운 전략을 제시했다.

미국 캘리포니아대학교 샌디에이고(UC San Diego) 타리크 라나(Tariq M. Rana) 교수 연구팀은 암세포 내 'miR-25'가 '신데칸-3(SDC3)' 단백질 발현을 억제함으로써 면역 회피를 유도하고 PD-1 면역관문억제제에 대한 내성을 유발한다는 사실을 밝혔다고 20일(현지시간) 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'에 발표했다.

PD-1/PD-L1을 타깃하는 면역관문억제제는 암 치료의 패러다임을 바꿨지만, 환자 10명 중 2~3명에게만 효과가 나타나는 등 반응률이 낮고 내성 문제가 한계로 지적돼왔다. 암세포가 면역체계를 회피해 면역 반응이 없는 '차가운 종양(immune-cold tumor)'을 형성하는 원인은 종양 면역학의 핵심 과제였다.

연구팀은 흑색종(B16), 대장암(MC38), 유방암(4T1) 동물 모델에서 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9) 기술로 'miR-25'를 제거했다. 그 결과, PD-1 억제제 투여 시 'miR-25'가 없는 종양의 성장이 현저히 억제됐고 생존 기간도 크게 연장됐다.

연구팀은 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 분석을 통해 'miR-25'가 종양미세환경(TME)을 어떻게 바꾸는지 확인했다. 'miR-25'가 사라지자, 면역을 억제하던 종양 관련 대식세포(M2-like TAM)가 줄고 항원 제시 기능이 활발한 대식세포(M1-like TAM)가 늘어나는 등 면역 환경이 재활성화됐다.

특히 암 관련 섬유아세포(CAF)에서 보체 경로가 활성화되면서 종양미세환경 전체가 면역 억제형에서 면역 활성형으로 전환되는 것이 관찰됐다. 이는 'miR-25'가 종양 세포 자체뿐만 아니라 주변 환경 전체를 조절함을 시사한다.

연구팀은 추가 분석을 통해 'miR-25'의 핵심 표적이 막 단백질인 '신데칸-3(SDC3)'임을 규명했다. 'miR-25'는 SDC3의 발현을 직접 억제해 면역세포가 암세포를 인식하지 못하게 막는 역할을 했다.

실제로 SDC3 유전자에서 'miR-25' 결합 부위를 편집해 망가뜨리자, 'miR-25'를 완전히 제거했을 때와 동일하게 면역항암제 치료 효과가 증대됐다. 반면 SDC3를 제거하자 'miR-25' 결핍으로 인한 치료 증대 효과가 사라져, SDC3가 핵심 매개체임이 증명됐다.

이번 연구는 'miR-25–SDC3' 축이 암의 면역 회피와 치료 내성을 유발하는 핵심 경로임을 최초로 밝혔다. 연구팀은 이 경로를 표적으로 삼아 SDC3 단백질 수치를 높이는 전략이 PD-1 억제제 내성을 극복하고 치료 반응률을 높이는 새로운 대안이 될 수 있다고 설명했다. 이번 논문의 제1저자는 주저우팅(Zhouting Zhu) 박사다.