TIL 치료효율 4배↑…효소로 고형암 '철벽' 허문 이중 전략

효소와 신호 분자를 활용해 고형암의 물리적 장벽을 허물고 종양침윤림프구(TIL) 치료 효과를 극대화하는 새로운 전략이 제시됐다.

14일 중국 바이오 전문매체 바이오온(bioon)에 따르면 쑤저우대학의 류좡, 자오위차오 교수 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제학술지 '셀 리포트 메디슨(Cell Reports Medicine)'에 발표했다.

TIL 치료제는 환자의 종양 조직에서 면역세포인 T세포를 분리해 체외에서 대량 증식시킨 뒤 다시 주입하는 방식이다. 흑색종 등 일부 암에서 효과를 보였지만, 대부분의 고형암에서는 한계가 명확했다.

고형암은 주변에 빽빽한 세포외기질(ECM)을 형성해 물리적 장벽을 만든다. 이로 인해 면역세포가 종양 내부로 침투하기 어렵다. 설령 침투하더라도 산소와 영양이 부족한 종양미세환경(TME) 탓에 T세포가 쉽게 고갈돼 제 기능을 못 한다.

연구팀은 이 문제를 해결하기 위해 종양 절제 수술 약 일주일 전, 종양 내부에 특정 물질을 주입하는 '사전공사' 전략을 고안했다. 히알루론산분해효소(hyaluronidase)와 케모카인(chemokine) 'CXCL9'를 탑재한 주사형 칼슘 알지네이트 미세구체를 개발한 것이다.

히알루론산분해효소는 세포외기질의 주요 구성 성분인 히알루론산을 분해해 암의 물리적 장벽을 허무는 역할을 한다. 이를 통해 종양 내부의 저산소증을 완화하고 혈류를 개선해 면역세포가 활동할 통로를 연다.

케모카인 'CXCL9'는 일종의 신호탄이다. CXCR3 수용체를 가진 T세포와 NK세포를 종양으로 불러 모으는 역할을 수행한다.

실제 대장암(CT26) 동물 모델에 미세구체를 투여한 결과, 일주일 뒤 종양 내 CD8+ T세포, CD4+ T세포, NK세포 비율이 5~10배 증가했다. 이들 면역세포는 증식 및 활성 지표가 높아지고 소진 관련 지표는 감소해 전투력이 강화된 상태를 보였다.

특히 TIL의 체외 증식 효율이 극적으로 향상됐다. 처리군에서 분리한 TIL은 약 83배 증식해, 18배 증식에 그친 대조군보다 4배 이상 높은 효율을 나타냈다. 치료가 어려운 유방암(4T1), 간암(H22) 모델에서도 처리군의 TIL은 40배 이상 증식했다.

이렇게 증식된 TIL은 시험관 내 실험에서 더 강력한 암세포 살상 능력을 보였다. 생쥐 모델에 다시 주입했을 때도 월등한 종양 성장 억제 효과를 확인했다. 특히 4T1 폐 전이 모델에서 PD-1 면역관문억제제와 병용 투여하자, 실험 쥐 7마리 중 4마리에서 종양이 완전히 사라지는 완전관해(CR)가 관찰됐다.

연구팀은 "수술 전 간단한 종양 내 주사만으로 TIL 치료의 전 과정을 개선할 수 있다"며 "향후 환자 유래 암 조직에서 효능을 검증한다면, 고형암 환자에게 더 효율적인 TIL 치료법을 제공할 수 있을 것"이라고 설명했다.