항암 '만능접착제' 내성 미스터리…《셀》이 밝힌 암세포의 탈출법

차세대 항암제로 주목받는 RAS 표적 '분자 접착제' 약물의 획득 내성 기전이 처음으로 규명됐다.

5일(현지시간) 국제학술지 《셀(Cell)》에 따르면, 미국 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC) 피로 리토 교수 연구팀은 RAS 3중 복합체 억제제에 대한 암세포의 내성 발생 원리를 밝히고 해결책을 제시했다. 벤 상 연구원이 제1저자로 참여했다.

RAS 단백질은 폐암, 대장암, 췌장암 등에서 가장 흔한 돌연변이 발암인자다. 최근 활성 상태의 RAS 단백질에 세포 내 단백질(CYPA)을 끌어와 달라붙게 하는 '분자 접착제' 방식의 3중 복합체 억제제가 개발돼 임상에서 주목받았다. 대표적인 약물은 '다락손라십(Daraxonrasib)'이다.

연구팀은 다락손라십 치료 후 재발한 환자 40명의 샘플을 분석했다. 그 결과 암세포가 두 가지 경로를 통해 내성을 획득하는 것을 확인했다. 약 45%의 환자에게서는 RAS 단백질의 Y64 부위 돌연변이가 발생했다. 이 돌연변이는 약물과 단백질의 결합을 직접 방해해 약효를 무력화했다.

나머지 환자들에게서는 RAS의 Y71 돌연변이나 BRAF 단백질 돌연변이가 나타났다. 이들 돌연변이는 RAS와 하위 신호전달 단백질인 RAF의 결합력을 비정상적으로 강화했다. 약물이 일부 작용하더라도 강화된 신호 전달력으로 암세포 증식 경로를 재활성화하는 방식이다.

연구팀은 이러한 내성 기전에 기반한 해결책도 제시했다. Y64 돌연변이를 표적하는 새로운 3중 복합체 억제제를 발굴해 효과를 확인했다. BRAF 돌연변이로 인한 내성에는 기존 다락손라십과 BRAF 억제제를 함께 사용하는 병용요법이 효과적임을 입증했다.

이번 연구는 차세대 RAS 표적 치료제의 내성 발생 원리를 체계적으로 밝힌 첫 사례다. 연구팀은 "차세대 억제제 개발과 병용요법 설계를 위한 과학적 청사진을 제공해 항암제의 지속적인 반응을 이끌어낼 수 있을 것"이라고 밝혔다.