유전성 신장병, '면역세포 자폭'이 원인이었다…치료 타깃 발견

특정 유전자 변이가 면역세포의 자멸을 유도해 유전성 신장병을 일으키는 핵심 기전이 밝혀졌으며, 이를 막을 수 있는 새로운 치료 타깃도 함께 제시됐다.

중국 동남대학교 왕빈, 장샤오량, 류비청 교수 공동 연구팀은 'UMOD' 유전자 변이가 대식세포의 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발해 '상염색체 우성 세뇨관간질 신장병(ADTKD)'을 일으키는 과정을 규명했다고 지난 4월 29일 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'에 발표했다.

연구팀은 ADTKD 환자 가계에서 새로운 'UMOD p.H36Y' 돌연변이를 발견했다. 이 돌연변이는 변이된 신장 세뇨관 상피세포와 대식세포 사이의 상호작용을 매개하는 'App-Cd74' 신호 전달 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다.

활성화된 신호는 대식세포 내 'NF-κB' 경로를 지속적으로 자극했다. 이는 결국 대식세포가 스스로 사멸하는 염증성 세포 사멸인 파이롭토시스를 일으키고, 다량의 염증 유발 사이토카인을 방출해 신장 손상을 유발했다.

연구팀은 유전자가위 기술(CRISPR/Cas9)로 해당 돌연변이를 가진 생쥐 모델('Umod H36Y/+')을 제작했다. 이 생쥐 모델은 실제 환자처럼 신장 기능 이상, 낭종 형성, 신장 간질 염증 등 핵심적인 질병 특성을 보였다.

연구팀이 이 생쥐 모델에 소분자 APP 억제제 'ARN2966'을 투여한 결과, 대식세포의 파이롭토시스가 억제되고 신장 손상이 효과적으로 완화되는 것을 확인했다. 이는 'App-Cd74' 경로가 ADTKD의 유력한 약물 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

ADTKD는 단일 유전자 변이로 발생하는 신장 질환 중 세 번째로 흔하며, 이 중 UMOD 유전자 변이형이 가장 많다. 이번 연구는 기존에 알려진 변이 단백질의 세포 내 축적 독성 외에, 면역세포의 비정상적 활성화가 질병의 핵심 원인임을 밝혀 새로운 치료 전략의 가능성을 열었다.