T세포 탈진 원인은 '단백질 쓰레기'…새 항암치료 열쇠 찾았다

항암 면역세포인 T세포가 암세포와 싸우다 지치는 '탈진' 현상의 핵심 원인이 세포 내 '단백질 쓰레기' 축적 때문이라는 사실이 밝혀졌다.

미국 캘리포니아 샌디에이고 대학(UCSD) 아난다 골드라스 교수 연구팀은 T세포의 단백질 항상성(proteostasis) 붕괴가 기능 저하를 유발하는 핵심 기전임을 규명하고, 이를 조절해 항암 능력을 회복시키는 데 성공했다고 지난 4월 29일(현지시간) 국제학술지 '셀(Cell)'에 발표했다.

연구팀은 종양 조직 내에서 완전히 탈진한 T세포와 건강한 조직의 기억 T세포를 단백질체학 기술로 비교 분석했다. 그 결과, 탈진한 T세포에서는 'E3 유비퀴틴 연결효소'인 NEURL3, RNF149, WSB1의 발현이 현저히 감소한 것을 확인했다.

이들 효소는 비정상적으로 생성되거나 잘못 접힌 단백질을 표지해 분해를 유도하는, 이른바 '단백질 품질 관리 시스템'의 핵심 역할을 한다. 이 시스템의 기능 상실은 세포 내 '단백질 쓰레기' 축적으로 이어졌다.

이렇게 축적된 비정상 단백질은 소포체 스트레스를 유발하고 세포의 에너지 공장인 미토콘드리아 기능을 손상시켰다. 결국 T세포는 증식 능력을 잃고 암세포를 공격하는 기능이 약화되는 탈진 상태에 이르게 된다.

연구팀은 유전자 조작을 통해 이 가설을 입증했다. 종양에 침투한 T세포에 NEURL3, RNF149, WSB1을 과발현시키자 비정상 단백질이 효과적으로 제거됐다. 그 결과 T세포는 줄기세포 같은 특성을 유지하며 종양 성장을 억제하는 능력이 크게 향상됐다.

반대로 해당 효소들을 제거한 T세포는 종양과 감염에 제대로 대응하지 못하고 쉽게 탈진했다.

특히 이 전략은 기존 면역항암제와 병용했을 때 강력한 시너지 효과를 보였다. 유전자 조작으로 단백질 품질 관리 시스템을 강화한 T세포와 면역관문억제제 'PD-1'을 함께 사용한 동물 모델에서 단독 요법보다 월등한 항암 효과가 나타났다.

이번 연구는 T세포 탈진을 유도하는 핵심 원인을 규명하고, 이를 극복할 새로운 치료 전략을 제시했다는 점에서 의미가 크다. CAR-T, TIL 등 세포치료제나 면역관문억제제의 효과를 한 단계 끌어올릴 돌파구가 될 것으로 기대된다.