척수연수근위축증…신생아기 단회 투여로 성인 발병 막았다

중년에 발병하는 유전성 신경퇴행질환인 척수연수근위축증(SBMA)의 병의 뿌리가 신생아기에 있으며, 이 시기 단 한 번의 치료적 개입만으로도 성인이 된 후 질병 진행을 막을 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

4일(현지시간) 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션스'에 게재된 연구에 따르면, 척수연수근위축증 동물 모델에서 신생아기 단회 약물 투여가 성체 운동 기능 저하와 신경세포 위축을 막는 것으로 확인됐다.

척수연수근위축증은 보통 40대 이후 남성에게서 사지 위약감, 근육 위축 등으로 나타나는 희귀 유전병이다. 연구진은 이 병의 원인인 돌연변이 안드로겐 수용체(AR) 단백질이 증상이 나타나기 수십 년 전인 신생아기부터 이미 운동 신경세포 핵 내에 축적된다는 사실을 발견했다.

이는 신생아기에 일시적으로 안드로겐 호르몬이 급증하는 '소아 사춘기(mini-puberty)' 현상 때문으로, 이 호르몬이 돌연변이 단백질을 세포핵 안으로 이동시키는 것으로 나타났다. 다만 이때는 질병 후기에 나타나는 단백질 응집체는 형성되지 않은 상태였다.

연구팀은 척수연수근위축증 유전자 변형(AR-97Q) 생쥐 모델을 대상으로 실험을 진행했다. 생후 1일차에 안드로겐 수용체를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 뇌실 내에 단 한 번 주사했다. 그 결과, 치료받은 쥐는 대조군에 비해 생존 기간이 연장됐고, 운동 능력 테스트에서 더 나은 성과를 보였다. 척수 내 운동 신경세포의 위축 또한 감소했다.

연구진은 신생아기 돌연변이 단백질의 역할을 규명하기 위해 척수 전사체를 분석했다. 그 결과, 비정상적인 안드로겐 수용체가 전사 인자인 'REST'의 유전자 접합(splicing) 과정을 교란시키는 것을 확인했다. 이로 인해 비기능성 변이체인 'Rest4'가 생성되고, 이는 글루탐산성 시냅스 관련 유전자들의 과발현을 유도했다.

이러한 유전자 변화는 결국 운동 신경세포의 과도한 흥분 상태를 유발했다. 연구팀은 환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)에서 분화시킨 운동 신경세포에서도 동일하게 칼슘 신호가 비정상적으로 강하고 빈번하게 나타나는 것을 확인했다.

연구팀은 이 기전에 착안해 'Rest4' 변이체를 직접 표적하는 또 다른 ASO를 설계했다. 이 약물을 신생아 쥐에게 단회 투여하자, 시냅스 유전자 발현이 정상화되고 신경세포 과흥분이 감소하며 생존 기간과 운동 능력이 개선되는 효과를 보였다.

이번 연구는 척수연수근위축증의 발병 과정이 증상 발현 수십 년 전인 신생아기부터 시작된다는 점과, 이 '결정적 시기'에 단기적인 개입만으로도 질병의 전체 경로를 바꿀 수 있다는 가능성을 제시했다. 이는 향후 유전자 검사를 통해 진단된 신생아를 대상으로 한 선제적 치료 전략 개발의 중요한 단초가 될 전망이다.