노벨상 팀, AI로 '단백질 가위' 설계…이틀새 네이처·사이언스 3편

노벨화학상 수상 연구팀이 인공지능(AI)으로 원하는 단백질만 골라 자르는 '분자 가위'를 처음부터 설계하는 데 성공했다.

미국 워싱턴대학교 데이비드 베이커 교수팀은 14일(현지시간) 국제학술지 네이처(Nature)에 금속단백질분해효소와 시스테인단백질분해효소 설계 연구 2편을, 15일 사이언스(Science)에 생성형 AI 'RFdiffusion3' 관련 연구 1편을 각각 게재했다고 밝혔다.

단백질분해효소는 단백질의 펩타이드 결합을 끊는 효소로, 생체 내 신호 전달과 면역 방어 등에 관여한다. 그러나 자연 상태의 효소는 특정 단백질만 정확히 자르도록 바꾸기 어려웠다.

연구진은 확산 모델 'RFdiffusion 2'로 새로운 단백질 골격을 생성했다. 아연 기반 촉매 중심과 인접한 펩타이드 결합 부위 위치만 지정하고 나머지 서열은 모델이 자유롭게 만들도록 했다.

그 결과 135개 설계 중 36%가 목표 펩타이드 결합을 특이적으로 절단했다. 최적 설계의 가수분해 속도는 배경 반응보다 10의 8제곱배 이상 빨랐고, 활성 부위를 추가 최적화하면 10의 10제곱배를 넘어섰다.

연구진은 루게릭병과 관련된 TDP-43, 알츠하이머병의 베타아밀로이드, 아밀로이드증의 혈청아밀로이드A를 표적하는 효소를 각각 설계했다. 특정 효소에 잘려야만 활성화되는 '잠금장치' 구조의 세포조절물질도 만들었다.

시스테인단백질분해효소 연구에서는 69개 설계 중 19%가 성공했고, 반응 속도는 배경 반응보다 최대 3×10의 7제곱배 빨랐다. 설계된 효소는 포유류 세포 안에서 표적 단백질을 효과적으로 절단했다.

사이언스에 실린 연구는 자유 원자 확산 방식으로 복잡한 원자 조건을 더 빠르고 정확하게 충족하는 'RFdiffusion3'를 소개했다. 연구진은 이를 활용해 복잡한 활성 부위를 지닌 인산삼에스터분해효소와 아밀로이드증 관련 트랜스티레틴을 인식하는 아연단백질분해효소를 설계했다.

연구진은 이번 성과가 단백질분해효소 설계를 '자연 효소 개량'에서 '완전 신규 설계' 단계로 끌어올렸다고 평가했다. 다만 현재 데이터는 시험관 내 검증에 기반해 세포·생체 내 선택성과 안정성 등은 추가 확인이 필요하다고 덧붙였다.