같은 위험 유전자도 뇌세포마다 '딴짓'…네이처, 세포별 발병 기전 규명

같은 질환 위험 유전자라도 뇌세포 종류에 따라 작용하는 방식이 다르다는 연구 결과가 나왔다.

23일(현지시간) 국제학술지 네이처(Nature)에 따르면 미국 시나이산 아이칸 의과대학 파노스 루소스 교수팀은 단일핵 전사체 분석 기법으로 정신·신경질환 관련 유전자가 특정 뇌세포에서만 이상을 일으킨다는 사실을 확인했다. 우전이 연구원이 공동 제1저자로 참여했다.

정신분열증, 양극성장애, 알츠하이머병 등 뇌 질환의 유전적 위험은 대부분 단백질을 만들지 않는 비암호화 영역에 숨어 있다. 이 영역은 특정 세포에서 유전자 발현량을 조절하는 역할을 한다.

기존 연구는 뇌 조직 전체를 갈아 평균 발현량을 측정하는 방식이었다. 그러나 뉴런, 별아교세포, 미세아교세포, 희소돌기아교세포가 각기 다른 역할을 하다 보니 평균값으로는 어느 세포에서 변화가 일어났는지 구분하기 어려웠다.

연구팀은 사이크AD(PsychAD) 컨소시엄이 공개한 등쪽가쪽전전두피질 단일핵 RNA 염기서열 데이터를 활용했다. 이 데이터는 유럽·아프리카·혼혈 아메리카계 기증자 1494명, 600만개 이상의 세포핵을 담고 있다.

연구팀은 이를 바탕으로 주요 뇌세포 유형별 '단일핵 전사체 삽입 모델'(snTIMs)을 구축했다. 이 모델은 개인의 유전자형으로 각 뇌세포의 유전자 발현량을 예측한 뒤, 이를 질환의 전장유전체연관분석(GWAS) 데이터와 결합해 특정 유전자가 어느 세포에서 이상을 보이는지 판별한다.

이 모델을 12개 정신질환·신경퇴행성 질환 GWAS에 적용한 결과, 기존 조직 평균 분석에서는 전혀 검출되지 않던 수천 개의 유전자-표현형 연관성이 새로 발견됐다. 일부 신호는 흥분성 뉴런에서만, 다른 신호는 별아교세포나 미세아교세포, 희소돌기아교세포에서만 나타났다.

연구팀은 약 60만명이 참여한 '백만 재향군인 프로그램'에서 교차 검증도 진행했다. 그 결과 세포 유형별 조절 이상이 아프리카계와 라틴계 등 여러 인종 집단에서 일관되게 나타나 특정 인종에 국한된 우연이 아님을 확인했다.

이번 연구는 치료 전략 수립에도 도움이 될 전망이다. 위험 유전자가 어느 세포에서 작용하는지 알면 개입 지점을 특정할 수 있고, 특정 세포 아형에서만 이상이 나타나는 유전자는 표적을 좁혀 전신 부작용을 줄일 수 있다.

연구팀은 삽입 모델이 단일핵 염기서열 데이터를 전체 인구로 확대해 개별 개인의 '가상 단일세포 판독값'을 제공한다고 설명했다. 다만 모델 예측 결과는 향후 기능 실험을 통한 최종 확인이 필요하다고 덧붙였다.