만성 인터페론, 종양 성장 돕는 기전 규명…면역치료 내성 되돌릴 단서

만성 인터페론 노출이 오히려 종양 성장을 돕는 기전이 규명됐다. 면역치료 내성을 되돌릴 단서로 주목된다.

28일(현지시간) 국제학술지 '사이언스'에 발표된 연구에 따르면 솔크연구소 연구진은 만성 2형 인터페론이 미토콘드리아 RNA를 세포질로 유출시켜 면역억제 환경을 만든다는 사실을 처음 확인했다.

인터페론은 원래 면역계가 암세포를 공격하는 데 앞장서는 물질이다. 그러나 급성 노출은 항암 효과를 내는 반면 만성 노출은 면역억제를 유발해 종양 성장을 부추기는 '양면성'이 오랜 난제였다.

연구진은 흑색종 세포에 급성·만성 인터페론을 각각 처리했다. 급성 노출에서는 미토콘드리아에 별다른 변화가 없었지만 만성 노출에서는 에너지 기능에 측정 가능한 변화가 나타났다.

만성 2형 인터페론을 처리한 흑색종 세포를 쥐에 이식하자 종양 성장이 억제되기는커녕 오히려 촉진됐다.

기전을 분석한 결과 만성 2형 인터페론은 미토콘드리아 RNA가 세포질로 빠져나가게 했다. 세포는 이를 비정상 신호로 인식해 1형 인터페론을 만들기 시작했다.

이어 1형과 2형 인터페론이 함께 효소 COX-2 발현을 높이고 면역억제 물질인 프로스타글란딘E2(PGE2) 합성을 늘렸다. PGE2가 항암 면역반응을 억제하면서 종양이 자란 것이다.

연구진은 쥐 흑색종 세포에서 PGE2 합성을 차단하자 면역계가 다시 암세포를 공격했다고 설명했다. 특히 항PD-1 치료에 내성이 있던 모델에서는 PGE2를 막은 뒤 10마리 중 9마리에서 종양이 완전히 사라지고 재발하지 않았다.

연구진은 "이번 발견은 미토콘드리아의 신호 기능을 종양면역 연구에 포함시켰다"며 "인터페론이 시간에 따라 정반대 작용을 하는 이유도 설명한다"고 평가했다.

다만 이번 결과는 세포와 쥐 모델에서 나온 것으로 인체 적용까지는 거리가 있다. 연구진은 1형 인터페론 신호를 조기에 억제하거나 미토콘드리아 RNA 방출을 막는 방식, COX-2 억제제와 면역관문억제제의 병용이 유망한 개입 방향이라고 제시했다.