알츠하이머 최대 위험인자 'APOE4' 뇌 혈관 손상 원인 규명…"되돌릴 수 있다"

알츠하이머병의 가장 강력한 유전적 위험인자로 꼽히는 'APOE4'가 뇌 혈관을 손상시키고 비정상 단백질 축적을 촉진하는 기전이 규명됐다. 연구진은 이 과정이 되돌릴 수 있는 것이라고 밝혔다.

24일(현지시간) 애저라이프사이언스에 따르면 미국 마운트사이나이 아이칸의대 연구진은 APOE4가 뇌 혈관을 손상시키는 기전을 밝힌 연구 결과를 국제학술지 '셀'과 '셀 줄기세포'에 각각 발표했다.

알츠하이머병은 미국에서만 700만명 이상의 노인에게 영향을 미치는 진행성 뇌 질환이다. 그동안 뇌 혈관 손상은 알츠하이머병의 후속 결과로 여겨졌지만 연구진은 APOE4가 질병 진행에 적극적으로 기여한다는 사실을 확인했다.

'셀'에 실린 연구에서 연구진은 인간 뇌 혈관의 단일세포 전사체 지도를 구축해 APOE4가 혈관을 퇴화시키는 과정을 분석했다. 그 결과 APOE4는 소혈관을 안정화하고 혈액뇌장벽을 유지하는 '페리사이트'라는 세포를 흉터를 만드는 근섬유아세포 유사 세포로 변형시켰다.

이 변화는 혈관 섬유화를 촉진하고 혈관 주변 아밀로이드 축적을 늘려 혈류를 저해하고 신경 퇴행을 유발할 수 있는 조건을 만들었다. 연구진은 세포 간 신호 전달에 관여하는 TGF-β 경로를 차단하자 페리사이트가 회복되고 섬유화와 혈관 아밀로이드가 모두 줄었다고 설명했다.

노화한 APOE4 생쥐에서도 같은 결과가 재현됐다. 교신저자인 조엘 W. 블랜차드 아이칸의대 신경과학 부교수는 "뇌 혈관 손상은 단순한 후기 결과가 아니라 APOE4가 일으키는 생물학적으로 활발한 과정이며 되돌릴 수 있다"고 말했다.

'셀 줄기세포' 연구에서는 연구진이 개발한 3차원 인간 뇌 조직 모델 'miBrains'를 활용해 APOE4가 비정상 단백질 축적을 촉진하는 기전을 조사했다. miBrains는 유도만능줄기세포에서 유래한 것으로 인간 뇌의 주요 세포 유형을 모두 포함한다.

실험 결과 APOE4는 뇌 건강 유지에 중요한 별아교세포에 콜레스테롤을 축적시켰다. 과도한 콜레스테롤은 별아교세포의 리소좀 노폐물 처리 기능을 떨어뜨려 알파시누클레인 분해 능력을 저하시켰고, 이 단백질은 응집돼 신경세포로 퍼지며 유해한 침착물을 형성했다.

알파시누클레인은 루이소체 치매와 파킨슨병과 주로 연관된 단백질이다. 연구진은 별아교세포의 콜레스테롤 대사와 리소좀 기능이 알츠하이머병과 파킨슨병의 유망한 치료 표적이 될 수 있다고 분석했다.

miBrains는 세포 구성과 질병 관련 인자가 미리 정해진 상태로 냉동 보존할 수 있다는 장점이 있다. 제1저자인 루이즈 메장티에루 아이칸의대 신경과학 조교수는 "이 기술의 핵심 진전은 재현성과 확장성을 높여 더 효율적인 신약 개발과 검증을 지원한다는 점"이라고 말했다.

블랜차드 부교수는 "마운트사이나이에서 환자 유래 miBrains를 만들어 냉동 보존하고 있다"며 "신경 퇴행성 질환이 어떻게 발생하고 개인이 치료에 어떻게 반응할지 개인 맞춤형 연구가 가능해질 것"이라고 덧붙였다.