심장 흉터 만드는 수용체 3종 '공통 경로' 발견…동시 차단이 효과

심장에 흉터 조직을 만드는 섬유화를 유발하는 세 가지 수용체가 공통 신호 경로로 수렴한다는 사실이 밝혀졌다. 이들을 동시에 차단하면 하나씩 차단할 때보다 항섬유화 효과가 훨씬 크다는 연구 결과가 나왔다.

25일(현지시간) 애저라이프사이언스에 따르면 미국 스탠퍼드 심혈관연구소 연구팀은 심장 섬유아세포 표면의 아데노신 수용체 세 종류(A1·A2A·A2B)가 공통 경로를 통해 섬유화를 촉진한다는 사실을 규명했다.

심장 섬유화는 여러 심장 질환에서 나타나 심부전을 악화시키지만 흉터 형성 과정을 직접 표적으로 하는 승인된 치료제는 아직 없다.

연구팀은 인간 유도만능줄기세포(iPSC)를 활용해 약 4000개의 생리활성 화합물을 스크리닝했다. 심장 섬유아세포가 활성화돼 흉터 세포를 만드는 것을 막는 물질을 찾는 방식이다.

그 결과 여러 아데노신 수용체를 차단하는 화합물 'CGS15943'(CGS)이 유력 후보로 떠올랐다. CGS의 항섬유화 효과는 인간 심장 섬유아세포와 심근병증 환자 세포, 3차원 인간 심장 조직에서 확인됐다. 3차원 조직에서는 경직도가 낮아지고 수축·이완 기능이 개선됐다.

이미 심장 섬유화와 기능 저하가 진행된 쥐에서는 CGS가 추가 흉터 형성과 기능 악화를 늦췄다. 다만 이미 생긴 흉터 조직을 제거하지는 못했다.

아데노신 수용체는 G단백질결합수용체(GPCR) 계열로, 평소에는 서로 다른 G-알파 단백질을 통해 각기 다른 신호를 보낸다. 그러나 연구팀은 세 수용체가 모두 'G-베타-감마'라는 공통 신호로도 수렴한다는 점을 발견했다.

수용체를 하나씩 차단하면 섬유아세포 활성화 억제 효과가 제한적이었지만, 세 개를 동시에 차단하자 반응이 훨씬 강해졌다. 연구 공동 제1저자인 라빈드라 시브나라인 스탠퍼드 심혈관연구소 박사는 "이 공통 신호가 수용체를 함께 차단할 때 항섬유화 효과가 훨씬 큰 이유를 설명해 준다"고 말했다.

연구팀은 G-베타-감마 신호 자체가 섬유화를 유발하는지도 직접 검증했다. 심장 손상 쥐 모델에서 섬유아세포의 이 신호만 선택적으로 차단하자 심장 섬유화가 줄고 기능이 개선됐다.

연구팀은 여러 질병 신호가 만나는 공통 지점을 표적으로 삼는 것이 개별 신호를 차단하는 것보다 효과적일 수 있다고 분석했다. 다만 CGS는 개념 증명용 연구 화합물로, 실제 치료제가 되려면 최적화와 안전성·약동학 연구가 필요하다.

이번 연구 결과는 국제학술지 '사이언스'에 게재됐다.