암 면역치료 원리 뒤집혔다…PD-1, 인산화 아닌 '방향족 잔기'로 신호 해체

암 면역치료의 핵심 표적인 PD-1이 T세포 신호를 억제하는 기존 학설이 뒤집혔다.

22일(현지시간) 바이오온(BioOn)에 따르면 모니카 샤르마(Monica Sharma) 연구진은 PD-1이 인산화가 아닌 '방향족 잔기'를 통해 T세포 활성 신호의 응집체 형성을 물리적으로 해체한다는 연구 결과를 국제학술지 사이언스(Science)에 발표했다.

PD-1은 활성화된 T세포 표면에 발현하는 면역 억제 수용체다. 그동안 PD-1의 세포질 꼬리에 있는 ITIM·ITSM 억제 모티프의 티로신이 인산화되면 SHP-1/SHP-2 같은 인산가수분해효소를 불러들여 T세포 신호를 끈다는 '인산화 의존 모델'이 정설로 받아들여졌다.

그러나 연구진은 이번 실험에서 PD-1의 세포질 도메인이 T세포 수용체(TCR) 자극으로 형성되는 LAT 응집체를 직접 억제한다는 사실을 확인했다. LAT 응집체는 T세포 완전 활성화에 필수적인 신호 분자 집합체다.

특히 티로신이 인산화되면 오히려 PD-1의 억제 기능이 사라졌다. 반대로 티로신을 또 다른 방향족 아미노산인 트립토판으로 치환하자 억제 기능이 회복됐다.

연구진은 이를 근거로 인산화가 아니라 억제 모티프 내 수소결합을 제공하는 방향족 잔기가 신호 네트워크를 무너뜨리는 핵심 기전이라고 설명했다.

이번 발견은 면역관문과 생체분자 응집체 연구를 잇는 결과로 평가된다. 연구진은 CTLA-4, BTLA, LAG-3 등 다른 억제 수용체도 유사한 방향족 잔기 기전으로 신호 응집을 조절할 가능성이 있다고 전망했다.

임상적으로는 PD-1 세포질 꼬리와 LAT 응집체의 상호작용을 모방하거나 방해하는 소분자·펩타이드 약물 개발 가능성이 제시됐다. LAT 응집체 형성 상태와 방향족 잔기 특성은 PD-1 항체 반응을 예측하는 생체표지자로도 활용될 수 있다.

또한 CAR-T 세포에서 PD-1 세포질 도메인을 제거하거나 변형하면 고형암에서의 지속성과 살상력을 높일 수 있을 것으로 연구진은 내다봤다.