노화로 약해진 면역세포 되살릴 유전자 표적 규명…암 치료 기대

노화로 약해진 면역세포를 되살려 암을 치료할 수 있는 유전자 표적이 규명됐다.

22일(현지시간) 바이오온(BioOn)에 따르면 미국 매사추세츠종합병원 브리검 연구진은 국제학술지 '셀(Cell)'에 게재한 논문에서 이중특이성인산가수분해효소5(Dusp5)와 아연집게단백질219(Zfp219)가 노화에 따른 T세포 기능 저하를 일으키는 핵심 조절 인자라고 밝혔다.

나이가 들면 면역력이 떨어지는 '면역노화'는 암 면역치료의 주요 장애 요인으로 꼽힌다. 연구진은 노화한 종양미세환경이 CD8+ 살상 T세포를 기능 장애 상태로 몰아가 항암 능력을 떨어뜨린다는 점에 주목했다.

연구진은 여러 유전자를 동시에 변형해 표적을 찾는 'CRISPR 혼합 스크리닝' 기법을 활용했다. 노화한 종양을 가진 쥐를 이용해 노인 암 환자의 종양미세환경을 재현한 뒤 T세포 기능 장애를 조절하는 유전자를 선별했다.

그 결과 Dusp5는 T세포 증식을 돕는 ERK 신호 경로의 '브레이크' 역할을 하는 것으로 나타났다. Dusp5를 제거하자 ERK 신호가 활발해지며 T세포가 더 효과적으로 증식했다.

Zfp219는 항암 효소인 그랜자임을 만드는 유전자의 '차단 스위치'로 작용했다. Zfp219를 제거한 T세포는 GZMA와 GZMB 같은 그랜자임 분비를 늘려 종양 세포를 더 잘 사멸시켰다.

연구진은 노인 종양 내 T세포에서 Zfp219의 인간 대응 유전자인 ZNF219 수치가 높게 나타났다고 전했다. ZNF219 수치가 높을수록 면역관문억제제에 대한 반응이 나쁘고 생존 기간도 짧았다.

이에 따라 ZNF219는 암 환자의 새로운 연령 관련 예후 표지자로 활용될 수 있다고 연구진은 설명했다. ZNF219 활성을 차단하는 것이 노인 암 환자의 T세포 기능을 개선하는 유망한 치료 전략이 될 수 있다는 것이다.

다만 ZNF219 자체는 약물로 표적하기 어려워, 연구진은 CAR-T 세포 치료 등 환자 자신의 T세포를 유전자 조작하는 방식이 ZNF219 활성을 낮추는 실용적 경로가 될 수 있다고 봤다.