ALS 신약 개발, 생존기간 넘어 '질병 생물학'으로 전환

근위축성측삭경화증(ALS) 신약 개발이 생존기간과 기능평가척도(ALSFRS-R) 중심에서 벗어나 질병 생물학에 기반한 접근으로 전환하고 있다.

21일(현지시간) 피어스바이오텍에 따르면 ALS 환자 대부분은 진단 후 2~5년 안에 사망하며, 이 기간을 의미 있게 바꾼 치료제는 아직 없다.

미국 질병통제예방센터(CDC)는 이 같은 통계를 제시했고, 규제 당국이 신경필라멘트경쇄(NfL) 감소를 근거로 토퍼센을 승인하면서 제약사들은 임상 설계와 참가자 분류에 활용할 구체적 바이오마커를 확보했다.

로버트 보저 배로신경학연구소 최고과학책임자(CSO)는 "ALS 신약 개발은 지금 매우 흥미로운 시점에 있다"고 말했다.

보저 박사는 ALS가 팔다리나 연수 부위에서 시작하고 환자 연령대와 진행 속도도 제각각이라 단일 기전이나 용량으로 혼합 집단에서 뚜렷한 신호를 보이기 어렵다고 설명했다.

그는 ALS가 본질적으로 '늦게' 진단된다는 시각에도 반박했다. 문제는 첫 증상 발현부터 신경근육 전문의를 만나기까지의 지연이라고 지적했다.

일차 진료의는 ALS 사례를 거의 접하지 않아 더 흔한 질환을 배제하는 데 수개월을 쓰고, 때로는 도움이 되지 않는 수술을 권하기도 한다는 것이다.

스테이시 자이델 뉴리즌테라퓨틱스 ALS 컨설턴트는 아버지의 ALS 진단을 지켜본 경험을 토대로 "많은 사람이 ALS를 진지하게 고려하기 전에 여러 의사와 다른 질환 검사를 거친다"고 말했다.

ALS 임상시험은 대개 증상 발현 24개월 안에 참가자를 모집하기 때문에 진단이 늦어지면 자격을 갖추지 못하는 환자가 생길 수 있다고 그는 덧붙였다.

혈액이나 뇌척수액에서 측정하는 NfL은 운동신경세포가 퇴화하면 상승하고 약물이 이를 보호하면 감소해, 생존곡선과 ALSFRS-R을 보완하는 초기 약력학 지표로 자리 잡았다.

자이델은 "바이오마커 패키지는 이제 강력한 규제 패키지를 위한 핵심 요소"라며 토퍼센의 NfL 데이터를 초기 근거로 꼽았다.

마틴 엥겔 뉴리즌테라퓨틱스 과학·상업 파트너십 총괄은 "바이오마커 전략은 다양한 유형의 지표를 통합해 폭넓은 정보를 확보하는 방식으로 발전하고 있다"고 말했다.

개발사들은 신경 손상, 염증, 단백질 제거, 미토콘드리아 기능, 근육 건강을 추적하는 패널을 구성해 하위집단을 정의하고 진행을 관찰하며 약물의 표적 결합을 확인하고 있다.

임상 설계도 변화하고 있다. 단일 약물을 모든 환자에게 맞추는 대신 바이오마커가 드러내는 생물학적 아형에 기존 치료제나 병용요법을 연결하는 방식이 늘고 있다.

일부 제약사는 여러 치료제를 동시에 시험하는 플랫폼 임상으로 전환하고 있으며, 위약 1명당 치료군 3명을 배정하는 불균형 무작위 배정도 확산하고 있다.

자이델은 바이오마커가 풍부한 임상 프로토콜이 현실적 제약에 부딪힌다며, 검체 수집과 검사의 일관성 유지가 운영상 부담이라고 지적했다.

그는 검체 수집을 기존 방문 일정에 맞추고 중앙화된 숙련 실험실과 협력하는 방식으로 이를 관리할 수 있다고 조언했다.

ALS 환자와 옹호 단체도 더 이상 결과를 수동적으로 받아들이지 않는다. 자이델은 "ALS 분야는 10년 전과 매우 다르며 바이오마커의 영향이 주목받고 있다"고 말했다.

가족들은 이제 바이오마커 계획과 그것이 자격 요건과 접근성에 어떤 영향을 미쳤는지 일상적으로 묻는다고 그는 전했다.

바이오마커는 임상 참가자 선별 방식도 바꾸고 있다. 생물학적 질병 진행을 생리적 지표와 병행 관찰함으로써 임상 양상만으로는 찾기 어려운 적합한 환자를 식별해 모집할 수 있게 됐다.

보저 박사와 자이델은 질병 특이적 바이오마커가 선별 역할을 입증하면 궁극적으로 진단 도구로 발전해 ALS를 더 일찍 발견하는 데 기여할 수 있다고 내다봤다.

자이델은 강화된 바이오마커 패키지가 신속 승인 경로를 뒷받침할 수 있으며, 완전 승인에는 ALSFRS-R과 생존 데이터가 여전히 필수라고 설명했다.

수집된 생체액 검체는 타깃 ALS, 닐스, 올 ALS, 앤서 ALS 등 공동 저장소에 축적돼 단일 연구를 넘어 가치를 확장하고 있다.

보저 박사는 남은 과제로 클라우드 기반 인프라 자금 조달, 공통 데이터 표준 합의, 대규모 다중모드 데이터 분석 도구 구축을 꼽았다.

그는 생물학 기반 신약 개발이 ALS 치료의 지름길은 아니라고 선을 그었다. 다만 향후 수년 안에 병용요법과 정밀 기반 치료가 현실화할 것이라고 전망했다.

자이델은 "ALS 같은 말기 질환에서 바이오마커를 활용하는 모든 임상시험은 각 참가자의 기여를 의미 있게 만든다"고 말했다.

이런 접근은 실제 임상에도 적용되고 있다. ALS 치료 후보물질 NUZ-001은 적응형 2/3상 플랫폼 임상에서 평가 중이며, 생리적 지표와 함께 바이오마커 모니터링을 병행해 참가자의 생물학적 반응을 추적하고 있다.