유전성 운동신경 질환 유발 유전자 교정…신경 퇴행 완화 성공

유전성 운동신경 질환을 일으키는 유전자 돌연변이를 직접 교정해 신경 퇴행을 완화하는 데 성공했다는 연구 결과가 나왔다.

21일(현지시간) 애저라이프사이언스에 따르면 교토대학 iPS세포연구소의 이노우에 하루히사 교수와 도쿠시마대학의 이즈미 유이신 교수 연구팀은 아데닌 염기교정 기술로 질환 유발 유전자 변이를 정상 형태로 되돌리고 신경 퇴행을 줄였다.

연구 대상인 HMSN-P는 TFG 유전자 돌연변이로 생기는 희귀 유전 질환이다. 환자는 근육이 점차 약해지다 삼킴과 호흡까지 어려워지지만 현재 질병 진행을 막는 치료제는 없다.

이 돌연변이는 비정상 단백질 응집체를 만들어 세포를 손상시키는 동시에 유전자 정상 기능까지 방해한다. 연구팀은 유전자 발현을 억제하는 대신 돌연변이 자체를 교정하는 전략을 택했다.

연구팀은 환자 유래 iPS세포에서 여러 아데닌 염기교정 효소를 비교해 HMSN-P 돌연변이를 효율적으로 교정하는 편집기를 선별했다. 이 편집 시스템은 척수 내 세포를 표적하도록 설계된 아데노연관바이러스(AAV) 벡터로 전달했다.

이어 인간 TFG 돌연변이를 지닌 쥐 모델을 새로 만들었다. 이 쥐들은 운동 기능 저하와 운동신경세포 소실, 신경섬유 퇴행, 염증성 지지세포 활성화 등 인간 질환의 주요 특징을 재현했다.

염기교정 치료를 받은 쥐는 척수의 돌연변이 대립유전자가 교정됐고 질병 발병이 늦춰졌다. 운동 능력이 개선되고 운동신경세포와 축삭이 보존됐으며 생존 기간도 치료받지 않은 쥐보다 유의미하게 늘었다.

연구팀은 척수 조직의 단일세포 전사체 분석을 통해 치료가 중추신경계 면역세포인 미세아교세포의 질환 관련 면역 활성을 낮췄다는 점도 확인했다. 항원 제시와 염증 신호 관련 유전자가 부분적으로 정상화됐다.

이는 돌연변이 교정이 신경세포를 직접 보호할 뿐 아니라 주변 세포 환경까지 개선한다는 의미라고 연구팀은 분석했다.

연구팀은 환자 유래 iPS세포로 만든 인간 신경근 오가노이드에서도 치료 효과를 평가했다. 이 3차원 조직은 TFG 단백질 응집체 축적과 신경세포 사멸 증가 같은 질환 특징을 재현했는데 염기교정 처리 후 단백질 응집과 신경세포 손실이 뚜렷하게 줄었다.

연구팀은 임상 적용 전 종합적인 안전성 평가가 필요하지만 이번 연구가 병원성 단일염기 돌연변이의 정밀 교정으로 유전성 운동신경 질환의 진행을 늦출 수 있다는 근거를 제시했다고 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 '몰레큘러 테라피 어드밴시스'(Molecular Therapy Advances)에 게재됐다.