간암 면역 회피 '철사멸 회피' 원리 규명…면역항암제 효과 높일 단서

간암의 면역 회피를 이끄는 호중구가 '철사멸'을 피해 살아남는 원리가 밝혀졌다. 연구진은 이를 표적으로 삼으면 면역항암제 효과를 높일 수 있다고 제시했다.

중국 저장대학 우젠·정수썬·천젠중 교수팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 7일(현지시간) 국제학술지 '거트'(GUT)에 발표했다.

간세포암(HCC)은 면역억제성 종양 미세환경이 특징으로, 면역관문억제제 치료 효과를 떨어뜨리는 대표적 암이다. 종양 관련 호중구(TAN)는 암 진행을 촉진하는 핵심 조절자로 꼽힌다.

호중구는 철 의존·지질 의존적 세포사멸인 철사멸에 취약한데도 종양 안에서 계속 축적된다. 연구진은 이 모순에 주목해 호중구가 철사멸을 회피하는 기전을 추적했다.

그 결과 종양 관련 호중구는 지질 감지 수용체인 TREM2를 높게 발현했다. 종양에서 나온 생체활성 지질 S1P가 TREM2-NRF2 축을 활성화하고, GPX4 등 항철사멸 유전자를 끌어올려 호중구가 죽지 않고 면역억제 기능을 유지했다.

TREM2 발현은 종양 유래 과립구-대식세포 콜로니자극인자(GM-CSF)가 STAT3 인산화를 통해 유도했다. 이후 S1P 신호와 함께 PI3K-AKT-NRF2 경로를 켜 GPX4와 SLC7A11 같은 항철사멸 유전자를 증가시켰다.

연구진이 TREM2 유전자를 제거하거나 종양세포의 SPHK1/2를 억제해 S1P 합성을 막자 호중구의 철사멸이 크게 늘었다. 종양 면역 미세환경이 재편되면서 암 진행도 둔화했다.

TREM2를 유전적으로 없애거나 펩타이드로 억제한 경우에도 면역억제성 호중구가 줄고 CD8⁺ T세포의 살상 능력이 강화됐다. 생쥐 간암 모델에서 PD-1 차단 요법과 병용하자 종양 억제 효과가 더 우수했다.

연구진은 이번 발견이 호중구의 철사멸 보호 대사 관문을 규명한 것이라며 S1P-TREM2 축을 표적으로 간암의 면역 회피를 극복할 새 치료 기회를 열었다고 설명했다.