치매 유발 tau 단백질, 축삭 아닌 수상돌기서 생성…"기존 통념 뒤집혀"

알츠하이머병의 원인 물질로 알려진 tau 단백질이 기존 통념과 달리 축삭이 아닌 수상돌기에서 만들어진다는 연구 결과가 나왔다. 질병의 핵심은 '단백질의 잘못된 이동'이 아니라 '생성 단계의 품질 관리 실패'라는 것이다.

미국 컬럼비아대 연구팀은 9일(현지시간) 국제학술지 네이처 뉴로사이언스에 이 같은 내용의 논문을 발표했다.

알츠하이머병은 전 세계 환자가 5000만명을 넘는 대표적 신경퇴행성 질환이다. 신경세포 내부에서 tau 단백질이 비정상적으로 뭉쳐 신경원섬유매듭을 형성하는 것이 대표적 병리 특징으로 꼽힌다.

그동안 학계는 tau 단백질이 주로 축삭에 머물며 미세소관을 안정화하다가, 병이 생기면 과인산화를 거쳐 세포체와 수상돌기로 잘못 이동해 응집한다고 봤다. 이에 따라 신약 개발도 성숙한 tau 단백질의 이동과 확산을 차단하는 데 집중됐다.

연구팀은 이번에 단일분자 검출 민감도와 코돈 수준의 공간 해상도를 갖춘 새 영상 기술 '스타피시'(STARFISH)를 개발했다. 이 기술은 화학적 표지 없이 신경세포 안에서 내인성 mRNA가 실제로 번역되는 위치를 직접 관찰할 수 있다.

이 기술로 확인한 결과 tau 단백질을 만드는 Mapt mRNA는 세포체와 수상돌기, 축삭에 두루 분포했지만 실제 단백질 합성은 MAP2 양성 수상돌기에서만 일어났다. 축삭의 tau 단백질은 수상돌기에서 합성된 뒤 이동해 온 것이다.

기존 관측법이 세포체에서 새 tau 신호를 잡아낸 것은 표지된 펩타이드가 확산한 데 따른 착시로 드러났다.

또 하나의 발견은 품질 관리 체계다. 새로 합성된 tau 단백질의 약 3분의 1은 번역 직후 수십 초 안에 세포막에 붙은 신경프로테아좀이 제거했다. 잘못 접힐 위험이 큰 새 펩타이드 사슬을 생산 현장에서 곧바로 걸러내는 구조다.

신경프로테아좀 기능이 망가지면 제거를 피한 tau가 세포체와 수상돌기 부위에 쌓여 인산화되고 베타병풍 구조의 응집체를 형성했다. 이때 단백질 번역을 함께 차단하면 병적 응집이 완전히 억제됐다. tau 축적이 기존 단백질의 이동보다 새 단백질의 지속적 합성에 의존한다는 뜻이다.

연구팀은 새로 만들어진 tau 펩타이드가 접힘이 끝나기 전에 응집을 매개하는 미세소관결합반복서열을 미리 노출해 구조적 취약점을 지닌다고 설명했다. 신경프로테아좀은 이런 고위험 중간체를 제거하는 역할을 하며, 이 방어선이 무너지면 수상돌기에서 응집 연쇄반응이 시작된다는 것이다.

이번 발견은 치료 시점을 앞당길 가능성도 제시한다. 연구팀은 tau가 막 합성되는 수 분 안에 개입해 신경프로테아좀의 제거 능력을 보호·강화하거나 새 펩타이드의 오접힘을 막는 방식이 될 수 있다고 봤다.

다만 이번 결과는 일차 신경세포 배양과 형질전환 쥐 실험에서 나온 만큼 인간 뇌 조직 검증과 임상 적용까지는 추가 연구가 필요하다.

연구팀은 알츠하이머병 tau 병리가 "올바른 단백질이 잘못된 위치로 간 것"이 아니라 수상돌기에서 "불량품으로 태어난 새 tau 단백질을 제때 제거하지 못한 것"일 수 있다고 의미를 부여했다.