결핵 '王牌 약물' 표적 규명…한중 연구진, 효소 복합체 구조 밝혀

결핵 치료의 '핵심 약물'로 불리는 프레토마니드와 델라마니드가 결핵균을 죽이는 정확한 표적과 작용 원리가 국제 공동 연구진에 의해 규명됐다.

중국 상하이과학기술대학 장루 교수와 영국 버밍엄대학 거디얼 베스라 교수 연구팀은 2일 국제학술지 '네이처 케미컬 바이올로지'에 결핵균의 DprE1-DprE2 효소 복합체 구조를 밝힌 연구 논문을 발표했다.

연구진은 저온전자현미경(cryo-EM)을 이용해 결핵균의 DprE1-DprE2 복합체가 기질, 콰보데피스타트, 활성화된 프레토마니드·델라마니드와 각각 결합한 구조를 규명했다.

이 복합체는 하나의 DprE2 이량체 양옆에 DprE1이 하나씩 붙은 4량체 형태로 세포막에 결합해 있었다. 프레토마니드와 델라마니드는 모두 NADH 부가물 형태로 DprE2에 결합했다.

콰보데피스타트는 DprE1에 독특한 방식으로 결합하는 것으로 나타났다. 연구진은 이번 결과가 약물의 작용 방식을 밝혀 결핵 치료를 개선할 새 유도체의 합리적 설계 근거를 제공한다고 설명했다.

결핵은 2022년 코로나19에 이어 단일 감염원으로는 세계에서 두 번째로 많은 사망을 일으킨 질환이다. 특히 다제내성 결핵과 광범위내성 결핵의 등장으로 새 항결핵제 개발이 시급한 상황이다.

프레토마니드는 2019년 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았고, 델라마니드는 2014년 유럽과 일본에서 승인됐다. 두 약물 모두 전구약물로, 결핵균의 Ddn 효소가 있어야만 활성화된다.

콰보데피스타트는 일본 오쓰카제약이 개발한 항결핵 후보물질로 현재 임상시험 단계에 있다. 이 약물은 DprE1을 억제하며, 비결핵 항산균에도 중간 정도의 효력을 보이는 것으로 알려졌다.

DprE1과 DprE2는 모두 결핵균 세포벽의 핵심 성분인 아라비노갈락탄과 리포아라비노만난 합성에 필수적인 효소다. 그동안 DprE2의 구조 정보는 전무했고, 프레토마니드와 델라마니드의 활성 대사체 형태도 명확히 규명되지 않았다.

연구진은 이번 연구가 항결핵 약물과 후보물질의 DprE1-DprE2 억제 기전을 이해하는 토대가 될 것이라고 밝혔다.