STING 면역치료 왜 실패했나…자기포식 결함·호중구가 원인

암 면역치료의 유망 후보로 꼽혀온 STING(스팅) 경로 활성화 요법이 임상시험에서 기대만큼 효과를 내지 못한 원인이 규명됐다. 프랑스 연구진은 수지상세포의 자기포식(오토파지) 결함과 면역을 억제하는 호중구 유입이 치료 효과를 가로막는 핵심 요인이라고 밝혔다.

7일(현지시간) 바이오온(BioOn)에 따르면 프랑스 국립보건의학연구원(INSERM) 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제학술지 '사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology)'에 발표했다.

STING 경로는 세포질에 비정상 DNA가 감지되면 I형 인터페론 등을 분비해 면역세포를 불러모으는 선천면역의 핵심 신호 전달 체계다. 이를 인위적으로 활성화하면 면역세포가 종양을 공격하도록 유도할 수 있어 STING 작용제가 차세대 항암제로 주목받았다.

그러나 STING 작용제는 동물실험에서 뛰어난 효과를 보였음에도 임상시험에서는 성과가 기대에 미치지 못했다. 연구팀은 STING의 천연 리간드인 cGAMP를 수지상세포에 정밀 전달하는 바이러스유사입자(VLP)를 이용해 실패 원인을 추적했다.

연구 결과 STING 작용제의 항암 효과는 기존에 중요하게 여겨졌던 I형 인터페론 신호 경로에 의존하지 않는 것으로 나타났다. 연구팀은 치료 성패를 좌우하는 것은 수지상세포 내부의 자기포식 기능이라고 설명했다.

자기포식은 세포가 노폐물을 분해하고 내부 환경을 유지하는 과정이다. 수지상세포의 자기포식 기능에 결함이 있으면 항원을 제대로 제시하지 못해 종양을 제거하는 CD8 양성 T세포를 활성화하지 못하는 것으로 확인됐다.

또한 자기포식 결함 상태에서 활성화된 STING 경로는 케모카인 수용체 CXCR2를 통해 호중구를 종양과 림프절로 대거 불러들였다. 유입된 호중구는 종양을 공격하는 대신 호중구 탄성분해효소를 분비하고 면역관문 분자인 PD-L1을 높게 발현해 T세포의 항암 작용을 억제했다.

연구팀은 호중구를 제거하거나 탄성분해효소 활성을 억제하자 cGAMP-VLP의 종양 억제 효과가 크게 개선됐다고 밝혔다. 이는 호중구가 STING 치료 효과를 제한하는 주요 요인임을 뒷받침한다.

연구진은 STING 작용제의 임상 효과를 높이려면 투약 전 수지상세포의 자기포식 기능을 평가하거나 복구하고, 종양 미세환경의 호중구를 제거 또는 재프로그래밍하는 병용 전략이 필요하다고 분석했다.