종양 속 세균, 암세포 DNA 직접 손상…폐암 돌연변이 유발

종양 안에 사는 세균이 암세포의 DNA를 직접 손상시켜 돌연변이를 일으킨다는 연구 결과가 나왔다.

충칭(重慶)의과대학 룽취안신·스샤오펑·황아이룽·볘멍쥔 연구팀은 이런 내용의 논문을 1일(현지시간) 국제학술지 '시그널 트랜스덕션 앤드 타기티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy)'에 발표했다.

종양 미세환경은 암세포만의 무대가 아니다. 그 안에는 다량의 세균과 진균이 살고 있으며, 기존 연구는 이들 미생물이 염증과 면역 반응에 영향을 준다는 사실까지 밝혀냈다. 다만 미생물이 종양의 DNA를 직접 바꿔 유전적 다양성을 키울 수 있는지는 규명되지 않았다.

연구팀은 비소세포폐암 환자 43명의 종양 조직과 주변 정상 조직을 분석했다. 그 결과 농양분지균(Mycobacterium abscessus)의 존재가 APOBEC3A라는 효소의 돌연변이 특징과 뚜렷한 연관성을 보였다.

APOBEC3A는 원래 바이러스를 막는 효소로, DNA의 시토신을 우라실로 바꿔 특징적인 돌연변이를 만든다. 종양에서는 이 효소가 비정상적으로 활성화되면 약물 내성과 종양 이질성을 부추기는 요인으로 작용한다. 형광동소보합법(FISH) 분석 결과 이 세균은 실제로 종양세포 내부에 자리 잡고 있었다.

연구팀은 세균이 APOBEC3A를 어떻게 깨우는지 확인하기 위해 세균 효과 단백질 23종을 선별해 'NDK'라는 효소를 찾아냈다. NDK는 숙주의 전사인자 IRF3에 결합한 뒤 263번째 히스티딘에 드문 형태의 인산화 변형을 일으켰다. 이 변형이 1형 인터페론 신호를 강화해 APOBEC3A 발현을 지속적으로 늘리고, 그 결과 대량의 돌연변이가 만들어졌다. NDK를 제거하거나 IRF3의 변형 부위를 바꾸면 이런 효과가 크게 약해졌다.

연구팀은 치료 가능성도 확인했다. NDK를 겨냥한 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)를 개발해 세균 내부의 NDK만 선택적으로 제거하자 APOBEC3A 활성화와 관련 돌연변이 표현형이 억제됐다. 이종이식 모델과 자발적 폐암 생쥐 모델에서도 NDK를 억제하자 종양 부담과 돌연변이 수준이 모두 줄었다.

연구팀은 이번 연구가 '세균 효과 단백질→숙주 히스티딘 인산화→돌연변이 효소 활성화'로 이어지는 신호 축을 밝혀 종양 내 미생물 정착과 종양 유전체 진화를 직접 연결했다고 설명했다.

다만 이번 연구는 세포와 동물 모델 중심으로 이뤄졌다. 농양분지균이 사람 폐암에서 얼마나 흔한지, 임상적으로 어느 정도 개입 가치가 있는지는 더 큰 규모의 코호트 연구로 검증해야 한다고 연구팀은 덧붙였다.