사망률 61.5% 패혈증 간 손상…국내 연구진 핵심 경로 규명

패혈증 관련 간 기능 장애가 사망률 61.5%에 달하는 가운데, 국내 연구진이 이 질환을 유발하는 핵심 분자 경로를 찾아내 새로운 치료 가능성을 제시했다.

28일(현지시간) 국제학술지 '사이언스 어드밴시스'에 게재된 연구에 따르면, 연구진은 패혈증 동물 모델에서 교차결합 효소인 트랜스글루타미나제2(TG2)가 대식세포를 활성화해 간 염증을 일으킨다는 사실을 확인했다.

연구진은 TG2의 약리학적 억제가 생존율을 높이고 다발성 장기 염증을 줄였으며, 간이 주요 치료 표적 기관이라고 설명했다.

구체적으로 대식세포에서 TG2 활성이 높아지면 이 효소가 '비멘틴'이라는 단백질을 교차결합해 올리고머화와 중간섬유 재구성을 촉진했다. TG2나 비멘틴을 유전적으로 제거하자 대식세포의 사이토카인 생성이 억제되고 지질다당류(LPS)로 유발한 염증도 완화됐다.

특히 비멘틴이 결핍된 대식세포는 프로테아좀이 불용성 단백질 응집체로 더 많이 이동해 Traf6 같은 염증 촉진 물질의 분해를 앞당겼고, 이로 인해 핵인자카파B(NF-κB) 신호가 억제됐다.

연구진은 단백질체 분석을 통해 Rab27a 양성 소포가 매개하는, 기존에 알려지지 않은 염증 응집체 제거 운반 경로도 발견했다. 이번 성과는 세포골격 재구성과 염증 신호를 잇는 TG2-비멘틴 축을 규명한 것으로 평가된다.

세계보건기구(WHO)는 2017년 패혈증을 글로벌 보건 우선 과제로 지정했다. 2020년 처음 발표된 글로벌 패혈증 보고서는 패혈증으로 매년 약 1100만 명이 숨지며, 이는 전 세계 사망의 20%를 차지해 암을 넘어선 첫 번째 사망 원인이라고 추산했다.

패혈증의 치명성은 주로 면역 반응 조절 이상에서 비롯되며, 이는 광범위한 염증과 다발성 장기 부전으로 이어진다. 간은 대사 조절과 면역 감시에서 핵심 역할을 해 패혈증 손상에 특히 취약하다.

패혈증 관련 간 기능 장애는 전신 염증 반응을 악화시키고 임상적 불량 예후를 예측하는 독립 지표로 꼽힌다. 그러나 중환자 치료가 크게 발전했음에도 이 질환은 여전히 치료 사각지대로 남아 있으며, 사망률은 61.5%로 다른 패혈증 관련 장기 부전보다 훨씬 높다.

현재 다른 간 질환에서 차용한 관리 전략은 질환 특이적 기전에 대한 이해 부족으로 효과가 제한적이다. 연구진의 최근 부검 분석에서는 허혈성·독성 간 손상과 달리 담세관 미세구조 붕괴, 복강 내 감염 및 지속적 장내 미생물 불균형과의 강한 연관성 등 독특한 병리 특징이 확인됐다.

대식세포는 장기 특이적 손상 신호를 시작하고 증폭하는 데 핵심 역할을 한다. 대식세포가 LPS나 이중가닥 RNA 같은 병원체 분자를 인식하면 톨유사수용체(TLR) 신호 경로를 통해 활성화돼 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), IL-1β 등 염증 촉진 사이토카인을 대량 분비한다.

이 사이토카인의 분비량은 간 손상의 중증도와 패혈증 초기 사망률과 직접 연관된다. 다만 단일 사이토카인이나 상위 인식 경로를 표적으로 한 임상시험은 아직 효과적인 치료법을 내놓지 못했다.

연구진은 이번 발견이 대식세포 활성화를 조절하는 TG2-비멘틴 축을 표적으로 삼아 패혈증 관련 간 기능 장애의 새로운 치료 전략을 개발하는 데 기여할 수 있다고 밝혔다.