알파폴드3 한계 넘었다…'척력'으로 단백질 다양한 구조 예측

구글 딥마인드의 인공지능(AI) 알파폴드3가 예측하지 못하던 단백질의 다양한 구조 변화를 잡아내는 새 기법이 나왔다.

1일(현지시간) 아졸라이프사이언시스에 따르면 일본 자연과학연구기구 분자과학연구소(IMS)와 종합연구대학원대학(SOKENDAI) 연구진은 알파폴드3에 예측 구조 간 '척력'을 도입해 여러 구조 상태를 샘플링하는 데 성공했다.

단백질은 아미노산 서열에 따라 3차원 구조로 접히며, 리간드 결합 같은 신호에 반응해 구조를 바꿔가며 기능을 수행한다. 아미노산 서열만으로 접힌 구조를 예측하는 일은 오랫동안 난제였으나 구글 딥마인드의 알파폴드가 높은 정확도로 이를 해결했다.

이 공로로 존 점퍼와 데미스 허사비스는 2024년 노벨화학상을 공동 수상했다. 다만 알파폴드는 많은 단백질에서 단일 구조만 예측해 신약 설계 등 생명과학 활용에 한계가 있었다.

연구진은 알파폴드3가 특정 구조만 예측하는 이유가 해당 구조의 에너지가 다른 구조보다 낮기 때문이라고 설명했다. 알파폴드3는 확산 생성 모델을 사용하는데, 이 모델은 원자를 에너지가 낮은 방향으로 이동시켜 안정된 접힘 구조를 찾는다.

이에 연구진은 알파폴드3의 구조 예측을 여러 차례 반복하면서, 새 예측이 이전 예측 구조의 원자 좌표에 가까워질수록 에너지를 높이는 편향 항을 도입했다. 이 편향이 척력으로 작용해 모델이 이전 예측을 피하도록 유도함으로써 다른 구조 상태의 샘플링을 늘린 것이다.

이렇게 개발한 기법은 'AF3-ReD'로 명명됐다. 연구진은 아데노신삼인산(ATP) 합성효소의 F1 베타 소단위를 예로 들었다. 이 단백질은 원래 ATP 결합 부위가 열린 구조를 취하다가 ATP가 결합하면 닫힌 구조로 바뀐다.

알파폴드3는 ATP가 결합한 상태에서도 열린 구조만 예측했지만, AF3-ReD는 열린 구조와 닫힌 구조, 그리고 그 사이의 중간 구조까지 폭넓게 샘플링했다. 연구진은 이를 통해 기존 알파폴드로는 어렵던 구조 변화 예측이 가능해졌다고 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 'JACS Au'에 게재됐다. 연구진은 AF3-ReD가 다양한 단백질 구조를 빠르고 정확하게 예측할 수 있게 해주며, 예측 구조에서 분자동역학 시뮬레이션을 실행하면 단백질이 한 구조에서 다른 구조로 움직이는 과정을 효율적으로 연구할 수 있을 것으로 기대했다.

아울러 확산 생성 모델이 최근 신규 단백질과 약물 후보 설계에도 쓰이는 만큼, 이번 연구의 척력 편향을 설계 작업에 적용하면 더 다양한 단백질과 약물 설계가 가능할 것으로 전망했다.