p53 돌연변이 48종 중 '21종만'…ATO 병용요법 효과

p53 돌연변이 48종 가운데 삼산화비소(ATO)와 데시타빈 병용요법이 효과를 볼 수 있는 것은 21종에 불과하다는 연구 결과가 나왔다.

중국 상하이자오퉁대학 루민·우자러·장쑤장 교수 연구진은 12일(현지시간) 국제학술지 '사이언스 중개의학(Science Translational Medicine)'에 이런 내용의 논문을 발표했다.

p53 돌연변이를 지닌 급성골수성백혈병(AML)과 골수이형성증후군(MDS)은 항암화학요법과 조혈모세포이식 등 표준 치료에 내성을 보이는 경우가 많다.

연구진은 ATO가 구조 돌연변이를 일으킨 p53의 기능을 되살릴 수 있다는 점에 주목했다. ATO는 급성전골수성백혈병(M3형) 치료제로 승인된 약물이다.

연구진은 ATO로 기능이 회복된 돌연변이 p53이 인터페론조절인자7(IRF7)을 직접 활성화해 데시타빈이 유발하는 인터페론 반응을 강화한다는 사실을 확인했다.

데시타빈은 p53의 세린20 인산화를 유도하고 p53을 억제하는 MDM2를 차단해 ATO가 되살린 돌연변이 p53의 활성을 더욱 높였다.

연구진은 p53 돌연변이 AML·MDS 환자 5명을 대상으로 한 최초 인체 임상시험(PANDA-T0, NCT03855371)에서 ATO와 데시타빈을 병용 투여했다.

그 결과 관리 가능한 수준의 이상반응이 나타났고, 5명 중 4명이 골수 수준에서 완전 관해에 도달했다. 이는 p53 활성화와 인터페론 반응과 연관됐다.

연구진은 상하이 루이진병원 표본은행에 보관된 p53 돌연변이 환자 103명의 검체에서 48개의 서로 다른 p53 과오 돌연변이를 확인했다.

이 가운데 병용요법 시 p53과 인터페론 반응을 활성화할 수 있는 돌연변이는 21개로 분류됐다. 연구진은 이 21개 돌연변이가 ATO·데시타빈 병용요법에 적합하다고 판단했다.

연구진은 이번 연구가 p53 돌연변이 AML·MDS 환자를 위한 대체 치료법을 마련하고, p53 돌연변이를 구분해 표적 치료를 적용하는 개념 증명의 틀을 제공했다고 설명했다.