유사분열서 DNA 보호하는 새 인자 DDIAS 규명…BRCA 결함 암 표적 기대

세포 분열 과정에서 손상된 DNA를 보호하는 새로운 단백질 인자가 확인됐다. 이 인자는 신경 발달을 지키는 역할을 하며, BRCA 유전자 결함 암세포를 공략할 수 있는 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.

28일 국제 학술지 셀(Cell)에 따르면 일본 연구진은 유사분열(체세포 분열) 과정에서 DNA 손상 부위를 보호하는 'DDIAS'라는 단백질의 기능을 규명했다고 밝혔다.

DDIAS는 TOPBP1-CIP2A 복합체의 세 번째 핵심 구성 요소다. 이 복합체는 세포 분열 중 손상된 염색체 조각을 붙들어 두어 염색체의 온전성을 지키는 것으로 알려져 있다.

가장 큰 특징은 DDIAS가 단일가닥 DNA(ssDNA) 결합 능력을 갖췄다는 점이다. TOPBP1과 CIP2A는 모두 DNA 결합 부위가 없어, 이들을 손상 부위로 연결해 주는 별도 인자가 필요하다는 게 그동안의 숙제였다.

연구진은 DDIAS가 N말단의 OB-fold 구조를 통해 복합체에 ssDNA 결합 활성을 부여한다고 설명했다. 이 활성은 CDK1과 PLK1 효소에 의해 조절돼 유사분열에서만 특이적으로 작동한다.

DDIAS의 역할은 DNA 손상 부위를 비정상적인 핵산분해효소(뉴클레아제)의 가공으로부터 보호하는 것이다. DNA 복구 효소는 부적절하거나 이른 활성화를 막기 위해 엄격히 통제돼야 하는데, DDIAS가 이 통제의 한 축을 맡는다는 설명이다.

간기(세포 분열 사이 시기)에서는 RAD51 단백질이 ssDNA의 비정상적 분해를 막지만, 유사분열에서는 RAD51의 탑재가 억제된다. 연구진은 DDIAS가 유사분열에서 이 보호 기능을 대신 수행하는 것으로 봤다.

이는 간기에서 Shieldin 복합체가 OB-fold를 가진 SHLD2 하위 단위를 이용해 DNA 말단 절제를 막는 방식과 유사하다.

연구진은 DDIAS가 MiDAS, DNA 말단 묶기, POLQ 의존적 MMEJ 복구 등 기존에 알려진 유사분열 유전체 유지 경로에는 큰 기여를 하지 않는다는 점도 확인했다. 대신 ssDNA 손상을 보호하는 데 특화된 역할을 한다는 것이다.

이번 발견은 BRCA1·BRCA2 결함 암세포의 생존과 직결된다는 점에서 주목된다. BRCA 결함 세포는 복제 과정에서 복제되지 않은 영역과 ssDNA 틈, DNA 이중가닥 절단을 축적하는 것으로 알려져 있다.

BRCA 결함과 DDIAS 결손 사이의 합성 치사(두 결함이 동시에 나타날 때만 세포가 죽는 현상)는 S기에서 생긴 DNA 손상이 DDIAS의 표적일 가능성을 시사한다. 이는 BRCA 결함 암을 공략하는 새로운 치료 전략의 단초가 될 수 있다.

연구진은 DDIAS의 기능을 신경 발달 측면에서도 입증했다. DDIAS 결손은 인간 뇌 오가노이드(미니 장기)의 성장을 줄이고, 신경 전구세포(NPC)에서 DNA 손상과 염색체 불안정성을 선택적으로 증가시켰다.

제브라피시(제브라다니오)에서는 소두증과 유사한 표현형을 유발했다. 정상 인간 DDIAS를 발현시키면 이 표현형이 회복됐지만, TOPBP1 결합에 돌연변이가 생긴 3A 변이체는 회복시키지 못했다.

이는 DDIAS의 신경 발달 기능이 TOPBP1-CIP2A 유사분열 경로에서의 역할에 의존한다는 증거로 해석된다.

신경 전구세포가 DDIAS 결손에 특히 취약한 이유는 아직 명확하지 않다. 연구진은 증식 속도만으로는 설명하기 어렵다고 봤다. 신경 전구세포는 세포자살(아포토시스)에 과민하고 내인성 DNA 절단 부하가 높은 것으로 보고돼 있다.

실제로 생쥐 신경 전구세포에서는 긴 신경 유전자에 반복적인 DNA 이중가닥 절단이 집중되는 것으로 확인됐다. 전사-복제 충돌의 결과로 추정된다. 이 때문에 신경 전구세포는 다른 세포보다 복제되지 않은 영역과 DNA 절단을 안고 유사분열에 들어갈 가능성이 크고, DDIAS에 대한 의존도가 높다는 것이다.

이번 연구는 유사분열 DNA 손상 응답의 붕괴가 인간 발달 장애를 일으킬 수 있다는 첫 증거를 제시했다는 의미가 있다. 연구진은 염색체 불안정 증후군과 유사한 임상 특징을 보이는 두 명의 환자에게서 DDIAS 유전자의 양대립유전자 비활성 돌연변이를 확인했다.

지금까지 간기 DNA 복구 경로 결함으로 인한 인간 질환은 다수 알려졌지만, 유사분열 DNA 손상 응답 이상과 연관된 유전병은 보고된 적이 없었다.

다만 병원성 DDIAS 변이는 현재 한 가족에서만 확인됐다. 연구진은 향후 더 많은 환자 발굴을 통한 검증이 필요하다고 밝혔다.

연구진은 DDIAS와 RPA, DNA2 등 DNA 말단 절제 인자 사이의 분자적 관계가 아직 규명되지 않았다는 점, TOPBP1·CIP2A·DDIAS의 올리고머화 상태가 불분명하다는 점 등을 한계로 꼽았다.

또한 DDIAS가 특정 세포 유형이나 다른 손상 유형, 유사분열 후기 단계에서는 상황 의존적으로 기능할 가능성도 배제하지 않았다. 연구진은 초기 중기 세포에서만 γH2AX 초점의 소실을 측정했기 때문에 유사분열 후기의 DNA 이중가닥 절단 복구에서 DDIAS의 역할을 배제할 수 없다고 설명했다.

이번 연구 결과는 카이마 츠카다(Kaima Tsukada) 등이 수행했으며, 셀(Cell)에 게재됐다.