토론토대 연구진, 흡입형 tRNA로 낭포성 섬유증 단백질 기능 회복

mRNA의 사촌 격인 전달RNA(tRNA)가 유전질환 치료의 새로운 길을 열 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

28일(현지시간) 미국 제약·바이오 전문매체 피어스바이오텍에 따르면 캐나다 토론토대학교 연구진은 난센스 돌연변이로 인한 낭포성 섬유증을 앓는 생쥐에 흡입형 변형 tRNA를 투여한 결과 안전성을 확인했고, 치료제가 폐에 도달해 최대 40일간 머물며 돌연변이 단백질 기능을 회복시켰다고 밝혔다.

이번 연구는 27일 국제 학술지 사이언스(Science)에 게재됐다.

난센스 돌연변이는 mRNA에 조기 종결 코돈이 생겨 단백질이 제대로 만들어지지 못하는 변이다. 세포는 이 단백질을 아예 만들지 못하거나 잘린 형태로만 만들게 되고, 이는 질환으로 이어질 수 있다.

낭포성 섬유증의 경우 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절인자(CFTR) 유전자의 난센스 돌연변이가 원인 중 하나다. 이 질환은 폐와 췌장 등 장기를 막는 끈적한 점액과 액체를 만들어내는 유전질환이다.

연구진은 tRNA가 가진 생물학적 해독 능력을 활용해 낭포성 섬유증의 조기 종결 코돈을 극복하는 방법을 찾았다.

교신저자인 보웬 리 토론토대학교 레슬리 댄 약학대학 부교수는 "tRNA가 mRNA 내부에 난센스 돌연변이가 생겼더라도 조기 종결 코돈을 계속 읽어낼 수 있도록 tRNA를 설계할 수 있었다"며 "tRNA가 아미노산을 가져와 구멍을 메우고 단백질 번역이 정상적으로 이뤄지도록 할 수 있다"고 설명했다.

연구진은 낭포성 섬유증 환자의 세포를 이용한 오가노이드 모델에서 변형 tRNA의 효율을 버텍스 파마슈티컬스의 미국 식품의약국(FDA) 승인 낭포성 섬유증 치료제 트리카프타와 비교했다.

그 결과 트리카프타 단독 투여만으로는 단백질 기능을 회복시키기에 충분하지 않았고, 트리카프타와 변형 tRNA를 함께 투여했을 때에만 단백질 기능 회복이라는 목표가 달성됐다.

리 부교수는 흡입형 tRNA를 "향후 2~3년 안에" 임상 단계로 끌어올리기 위해 준비 중이라고 밝혔다.

그는 "뒤센 근이영양증이나 현재 치료 옵션이 부족한 레트 증후군 같은 다른 질환 맥락에서도 tRNA를 시험하고 있다"고 덧붙였다.

tRNA 치료제 분야는 코로나19 백신으로 세계적 성공을 거둔 mRNA 분야를 따라잡으려면 아직 갈 길이 멀다. mRNA에 대한 관심은 지난주 모더나와 파트너사 머크가 고위험 피부암 환자를 대상으로 한 임상 3상에서 개인 맞춤형 mRNA 암 백신이 키트루다와 병용했을 때 무재발 생존기간을 성공적으로 연장했다고 발표하면서 다시 살아났다.

그럼에도 tRNA는 mRNA보다 유리한 특성을 일부 갖췄다. mRNA는 매우 일시적인 반면, 리 부교수 연구진은 낭포성 섬유증에서 영향을 받는 폐의 핵심 상피세포에서 흡입 후 최대 40일간 tRNA가 존재한다는 증거를 확인했다.

또한 mRNA 치료제는 세포에 투여된 변형 mRNA가 표적 단백질을 다르게 번역하게 만들 위험이 있다. 반면 이번 연구에 쓰인 변형 tRNA는 외부 단백질을 도입하지 않고 내인성 tRNA를 강화해 내인성 mRNA의 종결 코돈을 통과하도록 돕는다.

리 부교수는 뒤센 근이영양증처럼 단백질 돌연변이가 매우 큰 질환에서는 mRNA로 단백질을 전달하면 크기 때문에 효율을 높이기 어렵지만, tRNA는 크기가 변하지 않아 단백질 결핍의 크기가 문제가 되지 않는다고 지적했다.

그는 "폐 질환에만 국한하지 않고 간 질환, 근육 질환, 자폐증 같은 일부 중추신경계 질환으로 tRNA의 적용을 빠르게 확장하고 있다"고 말했다.