진화가 못 만든 유전자 조립해 CAR-T 항암 효능 높였다

인공지능이 아닌 '구조 설계'로 진화가 만들지 못한 유전자를 대량 조립해, 고갈되기 쉬운 CAR-T 세포의 항암 효능을 끌어올린 연구 결과가 나왔다.

미국 스탠퍼드대 안수만 사티아파시(Ansuman T. Satpathy) 연구팀은 천연 전사인자에서 추출한 구조 도메인을 재조합해 합성 전사인자를 만드는 DESynR 기법을 개발하고, 이를 통해 CAR-T 세포의 항암 기능을 강화했다고 국제학술지 셀(Cell)에 발표했다. 논문은 19일(현지시간) 게재됐다.

연구팀은 AP-1 전사인자 계열에서 DNA 결합 도메인(DBD), 전사 활성 도메인, 단백질 상호작용 도메인을 '부품'처럼 조합했다. 이 과정에서 1만3824개의 바코드 표지 합성 AP-1 유전자를 만들고, 이를 인간 CAR-T 세포에 도입해 기능을 선별했다.

그 결과 다수의 DESynR AP-1 전사인자가 천연 AP-1 인자(JUN, BATF 등)보다 시험관과 생체 내에서 우수한 항암 성능을 보였다. 이들 변이체는 T세포에서 발현이 매우 낮은 전사인자의 도메인을 도입해, T세포의 유전자 발현 프로그램을 재프로그래밍했다.

특히 일부 변이체는 신경세포나 상피세포 등 비(非)T세포 유형의 조절 모듈을 차용해, T세포의 고갈 상태와 효과 기능, 세포 독성, 줄기세포 특성, 지속성을 동시에 최적화했다.

연구팀은 이 기법을 ETS와 FOX 전사인자 계열에도 적용해 기능이 강화된 합성 변이체를 얻어내, DESynR 방식의 범용성도 확인했다.

다만 이번 성과는 주로 시험관 실험과 이종이식 마우스 모델에서 검증된 것으로, 인체 내 장기 안전성과 면역원성, 표적 외 효과는 추가 평가가 필요하다. 또 1만3824개 변이체의 대량 선별은 렌티바이러스 라이브러리와 바코드 염기서열 분석에 의존해, 생산 복잡성과 품질 관리가 임상 적용의 과제로 남는다.

연구팀은 "이 방식은 기존 유전자를 고치는 것이 아니라 단백질 도메인 '부품함'에서 출발해 진화상 존재하지 않던 유전자를 설계하는 새로운 패러다임"이라며 "차세대 T세포 치료제의 합리적 설계 가능성을 열었다"고 밝혔다.