숙신산 농도 높아지면 수용체 '이동'…류마티스 염증 기전 규명

국내 연구진이 류마티스관절염(RA)에서 염증을 유발하는 대사물질 '숙신산'이 농도에 따라 수용체의 위치와 신호를 바꿔 염증을 촉진한다는 기전을 밝혀냈다.

안후이의과대학 양쉐즈·웨이웨이·창옌 연구팀은 12일(현지시간) 국제학술지 사이언스 트랜슬레이셔널 메디신에 이 같은 내용의 연구 결과를 발표했다.

연구팀에 따르면 숙신산이 G단백질결합수용체91(GPR91)에 미치는 영향은 이중적이고 농도 의존적이다. 생리적 농도에서는 세포막에 위치한 GPR91이 Gq 단백질을 통해 M2 대식세포 분극을 유도한다.

반면 RA에서는 숙신산 농도가 급격히 높아진다. RA 환자 활액의 숙신산 농도는 건강한 대조군보다 10배 이상 높은 것으로 나타났다.

농도가 높아지면 GPR91이 세포 내부로 이동해 미토콘드리아로 옮겨가고 Gq 신호가 차단된다. 미토콘드리아로 이동한 GPR91은 Gs 단백질을 끌어들여 세포 내 숙신산과 함께 고리형 아데노신일인산(cAMP)-단백질인산화효소A(PKA) 경로를 활성화한다.

이어 PKA가 세린-404 부위에서 시티딘/유리딘일인산 키나아제2(CMPK2)를 인산화해 안정화시키고, 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 합성을 늘린다.

새로 합성된 mtDNA는 산화돼 ox-mtDNA가 되고 세포질로 방출된다. 이후 고리형 GMP-AMP 합성효소(cGAS)-인터페론유전자자극인자(STING) 경로를 활성화해 대식세포 염증을 유발한다.

연구팀은 골수계 특이적으로 GPR91을 제거하거나 세포 내 숙신산 축적을 억제하자 생쥐의 관절염이 완화됐다고 밝혔다.

연구진은 "GPR91이 아세포 재배치를 통해 신호를 재프로그래밍한다는 점을 확인했다"며 "이는 자가면역질환의 유망한 치료 전략이 될 것"이라고 설명했다.