암호자 최적화 '부작용'…유전자 내장 틀 이동 브레이크 무력화

암호자 최적화가 오히려 치료용 유전자 서열에 내장된 '틀 이동 번역 브레이크'를 무력화한다는 연구 결과가 나왔다.

중국 저장대학 마웨이루이(马为锐) 연구팀은 13일(현지시간) 미국국립과학원회보(PNAS)에 이 같은 내용의 논문을 게재했다. 제목은 '단백질 암호화 핵산 치료제의 대체 해독틀에서 종결코돈을 고갈시키는 암호자 최적화'다.

연구팀에 따르면 리보솜의 틀 이동이나 비전형적 개시로 발생하는 틀 이동 번역은 번역 과정에서 피할 수 없는 특성이다. 이때 대체 해독틀에 분포한 종결코돈이 분자 검문소 역할을 하며 틀 이동 번역을 조기에 종결시킨다.

10개 생물체를 대상으로 한 전장유전체 분석 결과, 자연 암호화 서열은 대체 해독틀에 종결코돈을 촘촘히 유지했다. 중간 간격은 약 20개 아미노산 수준이었다.

문제는 번역 효율을 높이기 위한 표준 기법인 암호자 최적화가 이 보호 장치를 체계적으로 없앤다는 점이다. 세 종결코돈(UAA·UAG·UGA)은 모두 유리딘(U)으로 시작하는데, 최적화된 인간 암호자는 세 번째 자리에서 유리딘을 배제한다.

이 때문에 암호자 최적화 서열에서는 -1 해독틀에서 종결코돈이 구조적으로 생성될 수 없게 된다. 연구팀은 미국 식품의약국(FDA) 승인 코로나19 메신저리보핵산(mRNA) 백신을 포함한 120개 치료 서열을 분석해 광범위한 -1 틀 종결코돈 고갈을 확인했다.

그 결과 틀 이동 산물은 평균 164개 아미노산으로, 자연 인간 유전자의 6배 길이에 달했다. 연구팀은 동의 치환을 통해 종결코돈을 전략적으로 복원하자 질량분석에서 검출 가능한 틀 이동 산물이 사라졌다고 밝혔다. 의도한 단백질은 그대로 유지됐다.

코로나19 mRNA 백신 접종자에게서 이런 산물과 면역 반응이 검출된 바 있지만, 임상적 위해를 입증하는 증거는 없다. 다만 연구팀은 이번 방법이 제조나 규제 체계를 바꾸지 않고도 서열 설계만으로 틀 이동 산물을 제거하는 단순한 해법을 제공한다고 설명했다.

연구팀은 "대체 해독틀의 종결코돈 분포를 단백질 암호화 핵산 치료제의 핵심 설계 변수로 확립했다"고 분석했다.