中 연구진, 알파세포 대사 재프로그래밍으로 베타세포 재생 확인

췌장 알파세포의 대사를 바꿔 인슐린을 만드는 베타세포로 재생시키는 새로운 당뇨병 치료 전략이 제시됐다.

7일 국제 학술지 네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology)에 따르면 푸단대학교 리진 연구원, 상하이교통대학교 의학원 부속 신화병원 황허 연구원, 푸단대학교 약학원 저우루 교수, 중국과학원 상하이 유기화학연구소 위뱌오 원사가 공동 교신저자로 참여한 연구팀이 이 같은 결과를 발표했다.

기능성 베타세포의 소실은 당뇨병의 핵심 특징이다. 공여자나 유도만능줄기세포 유래 췌도를 이식하는 방법은 임상적으로 효과가 확인됐지만, 공여 췌도의 공급이 제한적이어서 널리 쓰기 어렵다. 이 때문에 체내에서 기능성 베타세포를 다시 만들어내는 전략이 필요하다.

연구팀은 췌장의 알파세포 등 비베타세포를 인슐린 생산 세포로 전환하는 접근을 택했다. 그동안 간세포, 위장관 세포, 췌장 외분비세포, 비베타 내분비세포를 전환하려는 시도가 이어졌고, 특히 사람 알파세포가 전환에 적합한 것으로 알려져 있다. 다만 대부분은 전사인자 조작에 의존해 왔다.

화합물로 베타세포 유사 특성을 유도하려는 시도도 있었지만, 임상 전환은 이뤄지지 않았다. 대표적으로 가바(GABA) 보충제가 1형 당뇨병 환자를 대상으로 시험됐으나 베타세포 기능에 유익한 효과를 보여주지 못했고 일부 부작용도 보고됐다.

연구팀은 표현형 스크리닝에서 PRC2 억제제를 알파세포 내 베타세포 풍부 유전자(Pdx1·Ins2 등) 발현을 유도하는 후보로 찾아냈다. 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)는 EZH2, EED, SUZ12, RbAP46/RbAP48으로 구성되며, 히스톤 H3의 27번 라이신 삼메틸화(H3K27me3)를 통해 전사를 조절하는 후성유전 매개체다. 현재 여러 PRC2 억제제가 개발됐고 적어도 하나는 암 치료제로 승인돼 있다.

다만 PRC2 역할은 췌장 세포에서 일관되지 않게 보고됐다. 생쥐에서 PRC2를 파괴하면 베타세포 탈분화와 포도당 불내성이 나타난다는 연구가 있는 반면, PRC2 억제가 췌장 외분비세포를 인슐린 생산 세포로 재프로그래밍해 췌도 기능을 보호한다는 보고도 있었다. 알파세포, 특히 알파세포의 베타세포 전환에서 PRC2의 역할은 알려지지 않았다.

추가 분석 결과 PRC2 억제는 ETV1의 아세틸화를 낮추고 안드로겐수용체(AR)와 ETV1의 상호작용을 약화시켰다. AR이나 ETV1을 약리적으로 억제해도 알파세포에서 베타세포 유사 특징이 촉진됐다.

AR은 전사 조절에 관여하는 핵수용체로 전립선암 치료제인 엔잘루타마이드 등 길항제가 널리 쓰인다. AR은 전사인자 ETV1과 물리적으로 결합해 세포 대사를 조절할 수 있다고 알려져 있다.

AR 신호는 베타세포의 인슐린 분비를 조절하고, ETV1은 장 L세포에서 펩타이드 YY 생성을 조절하는 인자로 보고돼 있다. 다만 AR-ETV1 복합체가 췌도세포 특성 조절에 어떤 역할을 하는지는 밝혀지지 않았다.

기전을 보면 AR 억제는 글리코겐 합성을 억제하고 오탄당 인산경로(PPP)를 강화하는 방식으로 알파세포 대사를 재프로그래밍했다. 연구팀은 PPP의 중간대사산물인 6-포스포글루콘산을 세포 안으로 넣기 쉽게 메틸에스터화한 ME-6-PG를 활용해 직접 대사 재프로그래밍을 유도했다. ME-6-PG는 세포 안에서 6-포스포글루콘산(6-PG)으로 가수분해되는데, 이 처리만으로도 생쥐 알파세포와 정제된 일차 인간 알파세포에서 베타세포 유사 특징이 나타났다.

생체 실험에서는 계통 추적 생쥐 모델로 알파세포가 베타세포로 전환되는지 확인했다. PRC2 억제, 알파세포 특이적 Etv1 결손, AR 약리적 억제, ME-6-PG 투여 모두 알파세포의 베타세포 전환을 유도했다. 특히 Etv1 결손, AR 억제, ME-6-PG 투여는 스트렙토조토신(STZ)으로 유발한 당뇨병 생쥐 모델에서 당뇨 관련 증상을 개선했다.

연구팀은 이번 결과가 대사 재프로그래밍이 베타세포 재생을 이끌 수 있음을 보여주며, 향후 당뇨병 치료에서 유망한 전략이 될 수 있다고 평가했다.