"STING, 잘못된 자세로 묶어라"…中 분자접착제 억제제 개발

중국 연구진이 분자접착제를 이용해 자가면역질환을 유발하는 단백질의 활성을 막는 새로운 기전을 발견해 주목된다.

중국약학대학과 난징대학 공동 연구팀은 분자접착제를 이용해 STING 단백질의 비정상적인 이합체화를 유도하여 신호 전달을 억제하는 연구 결과를 국제학술지 '시그널 트랜스덕션 앤 타겟티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy)'에 지난 4일 발표했다. 이번 연구에는 쉬샤오리, 샤오이베이, 유치동, 쑨링윈 교수 등이 참여했다.

'cGAS-STING' 경로는 선천 면역의 핵심으로, 세포 내 DNA를 감지해 항바이러스·항종양 면역 반응을 시작한다. 하지만 이 경로가 비정상적으로 지속 활성화되면 통제 불가능한 염증을 일으켜 영아기 발병 STING 관련 혈관병증(SAVI), 아이카디-고티에 증후군(AGS), 피부근염(DM), 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 등 다양한 자가면역질환으로 이어진다.

연구팀은 기존의 STING 억제제와 다른 새로운 접근법을 사용했다. 분자접착제를 역으로 활용해 STING 단백질이 정상적인 선형 구조가 아닌 비정상적인 '머리 대 머리' 형태로 결합하도록 유도했다. 이 잘못된 결합은 STING 단백질의 신호 전달 기능을 효과적으로 차단한다.

연구팀은 'DDO-6513'이라는 분자접착제가 STING 단백질의 날개 모양 부위에 결합하는 것을 확인했다. 이 물질은 STING의 고분자 올리고머화를 유도하지만, 하위 신호 전달 경로는 활성화하지 않았다.

또한 연구팀은 AGS, DM, SLE 환자의 혈액 단핵구 세포에 DDO-6513을 처리한 결과, 제1형 인터페론 관련 지표가 현저히 감소하는 것을 확인했다. 이후 약물성을 개선한 유도체 'DDO-7432'는 경구 투여 시 기존 공유결합 억제제나 경쟁적 억제제보다 뛰어난 효과를 동물 모델에서 보였다.

이번 연구는 분자접착제를 통해 단백질의 비정상적 중합을 유도해 신호 전달을 억제할 수 있음을 처음으로 증명했다. 연구진은 DDO-7432가 현재 뚜렷한 경구 치료제가 없는 SAVI, AGS 등 자가면역질환 환자들에게 새로운 치료 선택지가 될 수 있을 것으로 기대했다. 다만, 해당 물질의 인체 내 안전성과 유효성은 향후 임상시험을 통해 확인해야 한다.