세포 안 꺼내고 mRNA 주사 한 방…난치 자가면역병 'B세포 완전 제거'

난치성 자가면역질환 환자 3명이 세포를 몸 밖으로 꺼내지 않고 mRNA 주사 한 방으로 혈소판 '완전 반응'과 B세포 '완전 제거'를 달성했다는 연구 결과가 나왔다.

29일(현지시간) 국제학술지 '셀'(Cell)에 게재된 연구에 따르면 mRNA 기반 후보물질 ABO2203을 투여한 난치성 이차성 면역성혈소판감소증(ITP) 환자 3명 모두에서 혈소판 완전 반응과 B세포 완전 소멸이 확인됐다.

ITP는 면역체계가 지혈을 담당하는 혈소판을 외부 물질로 오인해 공격하는 자가면역질환이다. 혈소판이 파괴되면 피부 멍과 점막 출혈이 생기고 심하면 생명을 위협하는 대출혈로 이어질 수 있다.

현재 치료법은 한계가 뚜렷하다. 글루코코르티코이드(스테로이드) 감량 후에도 반응을 유지하는 환자는 20~40%에 그친다. 혈소판생성수용체 작용제(TPO-RA), 리툭시맙, 브루톤티로신인산화효소억제제(BTKi)를 쓰거나 비장절제술을 받아도 충분히 호전되지 않는 경우가 많다.

최근에는 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 요법과 T세포 관여 항체(TCE)가 주목받고 있다. 다만 CAR-T는 체외에서 세포를 가공해야 해 생산 기간이 길고, 투여 전 림프구 제거 화학요법이 필요하다. 사이토카인방출증후군(CRS)과 신경독성 위험도 따른다.

단백질 기반 TCE는 사이토카인 폭풍을 줄이려고 용량을 단계적으로 올려야 해 임상 운영이 까다롭고 항약물항체가 생길 위험도 있다.

ABO2203은 지질나노입자(LNP)에 mRNA를 담은 제제로 CD19×CD3 T세포 관여 항체를 암호화한다. 피하주사로 투여하면 체내 세포가 mRNA를 읽어 P4107이라는 단백질을 스스로 만든다.

이 단백질은 한쪽 끝은 B세포 표면의 CD19에, 다른 쪽 끝은 T세포에 결합해 살상 T세포를 병원성 B세포 곁으로 끌어다 제거한다. 전달 기술은 코로나19 mRNA 백신과 같은 원리다.

이번 시험에는 전신홍반루푸스(SLE), 쇼그렌증후군(SS), 항인지질증후군(APS)에서 각각 이차성으로 발생한 ITP 여성 환자 3명이 참여했다. 모두 여러 기존 치료에도 병이 재발한 사례였다.

투여 후 혈소판은 9일째부터 뚜렷이 회복돼 3명 전원이 완전 반응 기준을 충족했고 효과는 최소 6개월 지속됐다. 유세포분석 결과 말초혈액뿐 아니라 골수 저장소의 CD19 양성 B세포까지 완전히 사라졌고 이 상태가 약 4개월 유지됐다.

B세포가 제거되면서 질병을 일으키는 자가항체 수치도 크게 떨어졌고 질병활성도 점수도 함께 개선됐다. 3명 모두 스테로이드를 줄일 수 있었고 일부는 다른 면역억제제를 끊었다.

안전성도 양호했다. 모든 이상반응은 1~2등급에 그쳤고 CRS나 신경독성은 관찰되지 않았다. 일시적 발열 등 가벼운 반응만 나타났으며 예방적 스테로이드나 항알레르기제도 필요 없었다.

추적 관찰에서는 4~5개월 뒤 전이형·초기형 B세포 중심의 새 B세포 집단이 다시 생겨났고 기존 병원성 B세포 클론은 돌아오지 않았다.

연구진은 ABO2203이 CAR-T와 달리 세포 채취와 체외 유전자 조작, 림프구 제거 화학요법이 필요 없고 투여량도 마이크로그램(㎍) 수준이라 생산 비용을 낮출 수 있다고 설명했다.

기존 단백질 TCE인 블리나투모맙(blinatumomab)의 반감기가 약 2시간이라 지속 정맥주입이 필요한 반면 P4107의 유효 반감기는 7~11일에 달한다. LNP의 림프 이동 특성 덕에 골수 등 B세포가 숨은 조직까지 도달해 더 깊고 오래가는 제거 효과를 낸다.

연구진은 이번 연구가 mRNA 기반 T세포 관여 항체의 개념을 입증했다고 평가했다. 다만 표본이 3명에 불과하고 추적 기간도 6개월에 그쳐 대규모 다기관 임상과 장기 추적이 필요하다고 지적했다.