알츠하이머 최대 위험인자 작동 원리 첫 규명…혈관 손상·단백질 축적 유발

미국 연구진이 알츠하이머병의 최대 유전적 위험인자인 APOE4가 뇌혈관을 손상시키고 비정상 단백질 축적을 촉진하는 원리를 규명했다.

26일(현지시간) 애저라이프사이언스에 따르면 마운트사이나이 헬스시스템 연구팀은 APOE4가 뇌혈관을 지지하는 세포를 흉터 형성 세포로 바꿔 혈관 섬유화와 아밀로이드 축적을 유발한다는 사실을 확인했다. 이번 연구 결과는 국제학술지 '셀'과 '셀 스템 셀'에 각각 게재됐다.

지금까지 뇌혈관 손상은 알츠하이머병의 후기 결과물로 여겨져 왔다. 그러나 연구팀은 APOE4가 질병 진행에 능동적으로 기여하는 과정임을 밝혀냈다.

'셀'에 발표된 연구에서 연구팀은 인간 뇌혈관의 단일세포 전사체 지도를 구축해 APOE4가 혈관 퇴행을 일으키는 방식을 분석했다. 그 결과 APOE4가 소혈관을 안정화하고 혈액뇌장벽을 유지하는 주피세포를 흉터를 만드는 근섬유아세포 유사 세포로 변형시키는 것으로 나타났다.

이 변형은 혈관 섬유화를 촉진하고 혈관 주변의 아밀로이드 축적을 늘려 혈류를 저해하고 신경 퇴행을 부추기는 조건을 만들었다. 연구팀은 세포 신호전달 경로인 TGF-β 신호를 차단하자 주피세포 덮임이 회복되고 섬유화와 혈관 아밀로이드가 모두 줄었다고 설명했다. 노화한 APOE4 생쥐에서도 같은 결과가 재현돼 혈관 퇴행이 치료로 되돌릴 수 있음을 보여줬다.

논문 교신저자인 조엘 W. 블랜차드 마운트사이나이 아이칸의대 신경과학 부교수는 "뇌혈관 손상은 단순한 후기 결과가 아니라 APOE4가 일으키는 생물학적 활성 과정이며 되돌릴 수 있을지 모른다"고 말했다.

제1저자인 브랙스턴 R. 슐트 연구원은 "APOE4가 혈관 지지세포를 흉터 생성 세포로 바꿔 비정상 단백질이 뇌혈관 주변에 쌓이게 한다"며 "실험을 통해 이 단백질 축적 과정을 차단할 수 있었고, 이는 유전적 고위험군의 뇌 순환을 보호할 새 치료 전략을 제시한다"고 설명했다.

'셀 스템 셀' 연구에서는 연구팀이 자체 개발한 3차원 인간 뇌 조직 모델 '마이브레인'(miBrains)을 활용했다. 마이브레인은 유도만능줄기세포에서 유래한 것으로 뉴런과 신경교세포, 수초 형성 세포, 혈관 형성 세포 등 인간 뇌의 주요 세포를 모두 포함한다.

연구팀은 APOE4가 성상교세포에 콜레스테롤을 축적시켜 세포 내 노폐물 처리 시스템인 리소좀 기능을 떨어뜨린다는 사실을 발견했다. 이로 인해 알파시누클레인 분해 능력이 저하되고 단백질이 응집돼 뉴런으로 퍼지면서 유해한 단백질 침착물이 생겼다. 알파시누클레인은 루이소체 치매와 파킨슨병과 주로 연관된 단백질이다.

연구진은 성상교세포의 콜레스테롤 대사와 리소좀 기능이 알츠하이머병과 파킨슨병의 유망한 치료 표적이 될 수 있다고 분석했다.

'셀 스템 셀' 논문 제1저자인 루이즈 메장티에루루 아이칸의대 신경과학 조교수는 "마이브레인은 사전 정의된 세포 구성과 질병 관련 인자를 지닌 채 냉동 보존할 수 있다는 점이 핵심 진전"이라며 "복잡한 질병 모델링의 재현성과 확장성을 높여 더 효율적인 신약 개발을 뒷받침한다"고 말했다.

블랜차드 부교수는 "환자로부터 마이브레인을 만들어 냉동 보존하고 있다"며 "이를 통해 신경퇴행성 질환이 어떻게 진행되고 개인이 치료에 어떻게 반응할지 맞춤형 연구가 가능해질 것"이라고 덧붙였다.