기초과학연구원, 피리딘 질소 위치 바꾸는 분자 편집 기술 개발

복잡한 약물의 분자 골격에서 질소 위치만 바꿔 새로운 신약 후보를 만드는 분자 편집 기술이 개발됐다.

18일 과학기술정보통신부에 따르면 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀은 피리딘 구조 내 질소 위치를 바꾸는 '질소 원자 전위(N-atom transposition)' 합성법을 개발했다고 밝혔다. 이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업으로 수행됐으며 세계적 학술지 네이처(Nature)에 18일 0시 게재됐다.

피리딘은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 이뤄진 육각 고리 구조로 의약품 등 다양한 화학물질의 기본 골격으로 널리 쓰인다. 같은 치환기(분자 골격에 붙어 화학적·물리적 성질에 영향을 주는 원자 또는 원자단)가 붙어 있더라도 질소와의 상대적 위치에 따라 용해·흡수·투과·결합 같은 물리화학적 성질과 약효가 크게 달라져 신약 개발에서는 위치 이성질체를 만들어 기능을 비교하는 과정이 필수적이다.

하지만 기존에는 피리딘 고리에 붙은 치환기가 위치를 바꾸기 어려운 고정 요소로 여겨졌다. 원하는 배치의 이성질체를 얻으려면 각각에 맞는 출발 물질과 합성 경로를 설계해 처음부터 따로 만들어야 했고, 완성된 분자에서 치환기만 옮기는 방법도 치환기 종류에 따라 반응 조건이 달라져 복잡한 분자에는 사실상 적용이 어려웠다.

연구팀은 치환기를 하나씩 옮기는 대신 기준점인 질소의 자리를 바꾸는 역발상으로 문제를 해결했다. 치환기는 그대로 둔 채 질소 위치를 바꿔 여러 치환기의 위치 관계를 한꺼번에 변화시킨 것이다.

이를 위해 외부 질소 공급원에서 새 질소를 고리에 삽입한 뒤 기존 질소를 제거하는 방법을 고안했다. 6원자 고리가 일시적으로 7원자 고리로 확장됐다가 재배열되며 질소 위치가 달라진 새로운 피리딘이 형성됐고, 동위원소 추적 실험에서 새 질소는 고리에 남고 기존 질소는 질소 기체(N2)로 배출되는 것으로 입증됐다.

새 합성법은 다양한 구조의 피리딘에 폭넓게 적용됐다. 치환기가 하나인 단순 구조부터 두 개 이상의 복잡한 구조, 화학적 성질이 다른 여러 치환기를 가진 구조까지 질소 위치를 자유롭게 변경하는 데 성공했다.

반응 조건을 최적화했을 때 이성질체 합성 수율은 88%였다. 반응물 양을 10mmol로 크게 늘린 실험에서도 74%의 높은 수율을 유지해 대량 생산 및 실용화 가능성도 입증했다.

실제 시판 중인 항암제 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제 에토리콕시브에도 이 기술을 적용했다. 기존 약물의 복잡한 골격은 그대로 유지한 채 질소 위치만 다른 새로운 약물 후보 분자들을 합성해 냈다.

연구팀은 같은 출발 물질이라도 사용하는 용매에 따라 형성되는 위치 이성질체 비율이 달라진다는 점도 발견했다. 계산화학 분석 결과 용매에 따라 화학반응에 필요한 최소 에너지인 에너지 장벽의 높이가 달라지는 것으로 나타났다. 용매 조건을 조절하는 것만으로 원하는 특정 위치 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있음을 입증했다.

홍승우 단장직무대행은 "기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구"라며 완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고 신약 후보 물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것이라고 말했다.

김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 이번 연구가 창의성이 새로운 연구 혁신의 길을 열 수 있음을 보여준 대표적 성과라며 연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전하도록 지원하겠다고 밝혔다.