세포 신원 '이중 암호' 풀었다…세계 최초 단일세포 3D 유전체 지도 공개

미국 솔크 연구소와 아크 연구소가 주도한 국제 공동 연구팀이 세계 최초로 인체 단일세포 수준에서 DNA 메틸화와 3차원 유전체 구조를 동시에 분석한 통합 지도를 구축했다.

연구팀은 최근 국제 학술지 '사이언스(Science)'를 통해 인체 16개 조직에서 얻은 8만6689개 단일세포의 후성유전 정보를 담은 '인체 단일세포 3차원 유전체 및 DNA 메틸화 아틀라스'를 공개했다고 밝혔다. 이번 연구는 미국 국립보건원(NIH)의 '4D 뉴클레옴(4D Nucleome)' 프로젝트의 일환으로 수행됐다.

인체의 모든 세포는 동일한 DNA 서열을 갖지만, 후성유전학적 조절을 통해 심장, 신경 등 각기 다른 기능의 세포로 분화한다. 기존 연구는 DNA에 붙는 화학적 표지인 '메틸화'나 염색질의 3차원 접힘 구조 중 하나만 분석할 수 있어 두 조절 시스템의 상호작용을 파악하기 어려웠다.

연구팀은 'snm3C-seq'라는 기술을 이용해 단일세포 내에서 메틸화와 3차원 염색질 구조를 동시에 포착하는 기술적 한계를 극복했다. 이를 통해 35개의 주요 세포 유형과 206개의 세부 세포 아형을 정밀하게 분류하는 데 성공했다.

이번 지도는 질병의 원인을 규명하는 데 핵심적인 도구가 될 전망이다. 연구팀은 질병 관련 유전 변이 대부분이 단백질을 만들지 않는 비암호화 DNA 영역에 있다는 점에 주목했다. 지도를 활용해 특정 질병 위험 변이가 어떤 세포에서 발현되는지 정확히 찾아낼 수 있었다.

실제로 혈당 조절 관련 변이는 췌장 내분비세포에서, 심방세동 위험 부위는 심장 근육세포에서, 탈모 관련 변이는 피부 섬유아세포에서 특이적으로 나타났다. 조현병이나 양극성 장애 관련 변이는 특정 신경세포에서 집중적으로 발견됐다.

솔크 연구소의 조셉 에커 교수는 "같은 유전 변이라도 세포의 후성유전적 환경에 따라 질병 유발 여부가 결정된다"며 "3차원 유전체 정보는 비암호화 변이와 세포 기능 사이의 연결고리를 제공해 질병 기전 연구의 범위를 획기적으로 좁혀준다"고 설명했다.

특히 이번 연구에서 DNA 메틸화와 3차원 염색질 구조가 항상 동기화되어 움직이지 않는다는 사실이 처음으로 밝혀졌다. 골격근 세포의 경우, 3차원 구조는 완전히 분화된 성숙 세포의 형태를 띠지만, DNA 메틸화 상태는 미성숙한 근육 줄기세포의 특징을 유지하는 아집단이 발견됐다.

이는 세포가 분화할 때 3차원 구조가 먼저 재편성되고, 이후 DNA 메틸화 패턴이 뒤따라 변한다는 것을 시사한다. 연구팀은 두 후성유전 정보의 변화 속도가 다르다는 이 발견이 향후 세포 유형을 정의하는 기준을 바꿀 것이라고 내다봤다.

연구팀은 전 세계 연구자들이 이 방대한 데이터를 활용할 수 있도록 모든 원시 데이터와 대화형 시각화 웹 브라우저를 무료로 공개했다. 이 데이터베이스는 인공지능(AI) 모델이 유전 변이의 기능을 예측하는 데 필요한 고품질 학습 데이터로 활용될 수 있다.

이번 연구는 4D 뉴클레옴 프로젝트의 중간 성과물이다. 프로젝트의 최종 목표는 '시간'이라는 네 번째 차원을 추가해 발생, 노화, 질병 과정에서 후성유전 정보가 어떻게 동적으로 변하는지를 규명하는 것이다. 이번에 구축된 기준 지도는 향후 정밀의료 및 유전 질환 연구를 새로운 차원으로 이끌 것으로 기대된다.