국내 연구진, 치매 신경손상 기전 규명…'아연 불균형'이 원인

국내 연구진이 사람 뇌 오가노이드로 치매로 이어지는 신경손상 기전을 규명했다. 영장류에만 있는 유전자 구조가 아연 불균형을 일으켜 신경세포 손상과 치매 관련 병리를 유발한다는 내용이다.

31일(현지시간) 아졸라이프사이언시스(azolifesciences)에 따르면 한국생명공학연구원(KRIBB) 줄기세포융합연구센터 이미옥·손미영 박사 연구팀은 이 같은 연구 결과를 국제 학술지 '시그널 트랜스덕션 앤드 타기티드 테라피'(Signal Transduction and Targeted Therapy)에 발표했다.

치매 등 뇌 질환은 주로 쥐 같은 실험동물로 연구돼 왔다. 그러나 사람과 동물의 유전체 차이로 일부 질병 기전을 기존 동물 모델로는 충분히 설명하지 못한다는 지적이 있었다.

대표적인 차이가 영장류에만 존재하는 짧은 DNA 서열인 '알루(Alu) 요소'다. 알루 요소는 사람 유전체의 약 10%를 차지하며, 이들 사이의 비정상적 재조합은 두 요소 사이에 있는 유전 정보를 삭제할 수 있다. 쥐에는 알루 요소가 없어 이런 변화가 사람 뇌에 미치는 영향을 연구하기 어려웠다.

연구팀은 유전성 경직성 하반신마비를 일으키는 것으로 알려진 SPAST 유전자에 주목했다. SPAST 유전자에 큰 결실이 생긴 일부 환자는 운동 증상뿐 아니라 인지 저하와 치매를 보이지만 그 기전은 밝혀지지 않았다.

연구팀은 환자에게서 발견된 유전자 변이를 모방해 SPAST 엑손 17에 결실을 지닌 줄기세포로 사람 뇌 오가노이드를 만들었다. 그 결과 결실된 SPAST 유전자가 인접한 SLC30A6 유전자와 비정상적으로 연결되며 융합 전사체를 형성했다.

이 비정상적 연결은 골지체에 위치한 아연 수송체 ZnT6의 수치를 정상의 절반 수준으로 떨어뜨렸다. ZnT6가 줄자 아연이 세포질에 비정상적으로 축적되며 세포 내 아연 균형이 깨졌고, 단백질과 지질을 처리·운반하는 골지체가 조각났다.

이런 변화는 결국 신경퇴행성 이상으로 이어졌다. 알츠하이머병의 특징인 아밀로이드베타 응집은 대조군보다 약 10배 늘었고, 세포자멸사 신경세포는 약 4배 증가했다.

연구팀은 새로 확인된 경로에 개입하면 신경손상을 줄일 수 있는지도 시험했다. 아연 특이 킬레이터로 과도한 세포 내 아연을 줄이거나 골지체 파편화를 막자 골지체 구조가 회복되고 아밀로이드베타 수치가 감소했다. 지질 이상 등 다른 병리적 특징도 완화됐다.

연구팀은 이 발견이 더 흔한 형태의 치매에도 적용되는지 확인하기 위해 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직을 분석했다. 그 결과 알츠하이머병 뇌에서 비정상적 ZnT6 발현과 골지체 파편화 사이의 연관성을 확인했다.

또 RNA 분석이 가능한 환자 표본 2개 중 1개에서 뇌 오가노이드 모델에서 확인한 것과 같은 유형의 비정상적 SPAST-SLC30A6 융합 전사체가 발견됐다. 다만 표본 수가 적어 이 기전이 산발성 알츠하이머병에 얼마나 광범위하게 적용되는지는 추가 연구가 필요하다.

이 연구를 이끈 이미옥 박사는 "이번 연구는 사람 고유의 DNA 구조에서 비롯된 유전적 변이가 아연 균형과 골지체 기능을 교란해 결국 치매 관련 신경퇴행으로 이어진다는 것을 보여준다"며 "새로 확인된 연관성이 치매와 다른 신경퇴행성 질환의 기전 이해와 새로운 치료법 개발에 기여하길 바란다"고 밝혔다.

이번 연구는 기존 동물 모델로 재현하기 어려운 질병 기전을 사람 뇌 오가노이드로 규명했다는 점에서 의미가 있다. 구조 변이에 의해 유발되는 신경퇴행에 대한 잠재적 치료 전략도 제시했다.