"표적불가 단백질 HuR 잡았다"…BRAF 변이 대장암 치료제 '청신호'

중국 연구진이 '표적 불가' 단백질로 알려진 HuR을 분해하는 새로운 분자접착제 분해제를 개발해, 치료가 어려운 BRAF 변이 결장직장암의 새로운 치료 가능성을 제시했다.

상하이과기대학과 다거 바이오(Dage Bio) 공동 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제학술지 '네이처(Nature)'에 지난 10일(현지시간) 게재했다고 밝혔다. 이번 연구는 그간 약물 개발이 불가능하다고 여겨졌던 RNA 결합 단백질 HuR을 표적하는 데 성공했다는 점에서 의미가 크다.

BRAF 유전자 변이는 전체 결장직장암 환자의 약 10%에서 발견되며 예후가 나쁜 아형으로 꼽힌다. 기존 BRAF 억제제는 내성이 쉽게 생기고, BRAF·EGFR 억제제 병용요법 역시 생존기간 연장 효과가 제한적이라 새로운 치료 전략이 시급했다.

연구팀이 개발한 'dHuR'은 E3 유비퀴틴 리가아제인 CRBN에 결합해 새로운 복합 표면을 만든다. 이 표면이 HuR 단백질을 새로운 기질로 끌어들여 분해를 유도하는 '분자접착제 분해제'로 작용한다.

연구에 따르면 HuR 단백질이 분해되면 암 유전자 BRAF의 발현이 억제되는 것으로 나타났다. dHuR은 BRAF 변이 결장직장암 종양에서 우수한 억제 효과를 보였으며, 특히 기존 BRAF 억제제에 내성을 보이는 종양에서도 효과를 확인했다.

또한 연구팀은 CRISPR 스크리닝을 통해 EGFR 또는 MEK의 기능을 억제하면 dHuR의 세포 독성이 강화되는 것을 발견했다. 이는 난치성 BRAF 변이 결장직장암 환자를 위한 병용요법 전략의 가능성을 시사하는 대목이다.

이번 연구는 상하이과기대학 창융 교수, 다거 바이오의 쑤허슈, 더우하오가 공동 교신저자로 참여했다.