이중표적 CAR-T 재발 원인 규명…'PAX5' 변이가 동시 항원 소실 유발

중국 연구진이 B세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL) 환자에서 이중표적 CAR-T 세포 치료 후 재발하는 주요 원인과 새로운 분자 기전을 규명했다.

중국과학원 베이징 게놈 연구소 왕치엔페이 교수와 화중과학기술대학교 저우지엔펑 교수 공동 연구팀은 이 같은 내용의 논문을 국제학술지 '백혈병(Leukemia)'에 지난 5월 29일 온라인 게재했다고 밝혔다. 연구팀은 임상시험(ChiCTR-OPN-16008526)에 참여한 B-ALL 환자 91명의 데이터를 분석했다.

연구 결과, CD19와 CD22를 동시에 표적하는 CAR-T 치료를 받은 환자의 완전 관해율은 91.9%에 달했다. 하지만 이 중 32.9%(79명 중 26명)는 약 7개월의 추적 기간 중앙값에서 재발을 경험했다.

재발의 가장 흔한 원인은 'CAR-T 세포 기능 부전'으로 전체 재발 사례의 61.5%를 차지했다. 특히 치료 후 7개월이 지나 재발한 '후기 재발' 환자의 92.3%는 CAR-T 세포의 지속성 부족 등 기능 부전이 원인이었다.

반면 7개월 이내에 재발한 '조기 재발' 환자에서는 CAR-T 기능 부전과 표적 항원 소실이 각각 30.8%로 복합적인 원인을 보였다. 주목할 점은 조기 재발 환자 중 2명(15.4%)에게서 CD19와 CD22 항원 발현이 동시에 감소하는 현상이 관찰됐다는 것이다.

연구팀은 이들 환자에게서 치료 전부터 존재했던 'PAX5' 유전자의 결실 또는 삽입 변이를 발견했다. 이 변이를 가진 아클론(subclone)은 CAR-T 치료 압력 하에서 살아남아 증식한 것으로 나타났다.

연구팀은 시험관(in vitro) 실험을 통해 PAX5 유전자를 제거한 백혈병 세포에서 실제로 CD19와 CD22의 발현이 감소하는 것을 확인했다. 이는 PAX5 유전자 변이가 두 항원의 발현을 동시에 억제해 이중표적 CAR-T 치료에 대한 내성을 유발하는 핵심 기전임을 시사한다.

연구팀은 "CAR-T 기능 부전이 가장 흔한 재발 원인이지만, PAX5 유전자 변이가 조기 재발의 독특한 분자 메커니즘을 구성한다"며 "이는 향후 합리적인 표적 치료 전략을 수립하는 데 근거를 제공할 것"이라고 설명했다.