대장암 항암제 '5-FU' 내성 원인 규명…열쇠는 'EHMT2' 효소

국내 연구진이 대장암의 대표적인 항암화학요법인 '5-플루오로우라실(5-FU)'의 치료 실패를 유발하는 핵심 내성 기전을 규명하고 새로운 치료 전략을 제시했다.

한국생명공학연구원(생명연)은 줄기세포융합연구센터 조현수 박사 연구팀이 경북대학교 허근 교수팀과 공동 연구를 통해 'EHMT2' 효소가 5-FU 항암제 내성의 주원인임을 밝혔다고 9일 전했다. 이번 연구 결과는 국제학술지 '시그널 트랜스덕션 앤 타겟티드 테라피'에 게재됐다.

5-FU는 대장암 환자에게 가장 널리 쓰이는 핵심 치료제 중 하나다. 하지만 반복적인 치료 과정에서 암세포가 약물에 적응해 효과가 점차 사라지는 '획득 저항성'이 나타나는 경우가 많았다. 이 경우 결국 치료에 실패하고 암이 재발하지만, 그동안 정확한 분자 기전은 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 5-FU에 반복적으로 노출시켜 내성을 갖게 한 대장암 세포와 일반 암세포를 비교 분석했다. 그 결과, 내성 세포에서 후성유전적 유전자 발현 조절에 관여하는 단백질인 EHMT2의 활성이 눈에 띄게 증가한 것을 확인했다.

실제 환자 데이터 분석에서도 이러한 연관성은 뚜렷하게 나타났다. EHMT2 활성이 높은 환자일수록 5-FU 치료에 대한 반응이 나쁘고 전체 생존율도 낮은 것으로 확인돼, EHMT2 활성화가 좋지 않은 임상 결과와 강한 연관이 있음을 시사했다.

연구팀은 EHMT2의 활성을 억제하면 내성을 되돌릴 수 있는지 확인하는 실험을 진행했다. EHMT2 활성을 억제하자, 이전에 내성을 보였던 암세포가 5-FU에 다시 민감하게 반응하며 사멸이 증가하고 증식이 크게 줄었다. 반대로, 내성이 없던 세포에 EHMT2를 인위적으로 과발현시키자 항암제에 대한 저항성이 강해졌다.

이러한 결과는 EHMT2가 항암제 내성의 핵심 조절자로 기능하며, 이 단백질을 표적하면 내성 암세포를 다시 치료 반응 상태로 되돌릴 수 있음을 증명한다. 연구팀은 환자 유래 대장암 오가노이드와 동물 모델을 이용한 검증 연구도 수행했다. 5-FU와 EHMT2 억제제를 함께 투여했을 때, 기존 치료에 반응하지 않던 대장암 종양의 성장이 현저히 억제됐다.

이번 연구는 암세포가 항암화학요법에 적응하는 새로운 기전을 밝혀냈다는 점에서 의의가 크다. 특히 완전히 새로운 항암제를 개발하는 대신, 기존 치료제의 효과를 복원하는 방식으로 내성 문제를 극복할 새로운 전략을 제시했다. 이 전략은 5-FU가 사용되는 위암, 췌장암, 유방암 등 다른 암종에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

생명연 조현수 박사는 "후성유전 조절 단백질인 EHMT2가 암세포의 항암제 적응 과정에 결정적인 역할을 한다는 것을 보여준다"며 "EHMT2를 표적으로 하는 것은 약물 내성을 극복하고 기존 항암 치료의 효능을 높이는 새로운 치료 접근법이 될 수 있다"고 밝혔다.