루게릭병 발병 스위치 'CASP4'…ASO로 끄니 병리 개선

중국 연구진이 루게릭병의 핵심 병리 현상을 유발하는 단백질을 발견하고, 이를 약물로 억제해 증상을 개선하는 데 성공했다.

3일 중국 바이오 전문매체 바이오온에 따르면, 지난달 27일 지난대학교 인펑, 리샤오장, 황리안 교수 공동 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션스'에 발표했다. 연구팀은 '카스파제-4'(CASP4)라는 효소가 루게릭병 발병의 핵심 '스위치' 역할을 한다는 사실을 규명했다.

루게릭병(근위축성 측삭경화증·ALS) 환자에게서는 'TDP-43' 단백질이 원래 있어야 할 세포핵을 벗어나 세포질에 비정상적으로 쌓이는 병리 현상이 공통으로 관찰된다. 이는 신경세포 사멸을 유발하는 핵심 원인으로 지목돼 왔지만, 기존 동물 모델에서는 이 현상을 제대로 재현하기 어려워 기전 연구와 신약 개발에 한계가 있었다.

연구팀은 이전 연구에서 영장류 특이 효소인 카스파제-4가 TDP-43 단백질을 절단해 세포질에 축적되게 만든다는 사실을 확인했다. 이를 바탕으로 사람의 카스파제-4 유전자를 발현하는 새로운 형질전환 쥐(CASP4 쥐) 모델을 제작했다.

이 쥐 모델은 나이가 들수록 뇌와 척수에서 내인성 TDP-43 단백질이 세포질에 쌓이고 세포핵에서는 사라지는 현상을 보였다. 또한, 인간 루게릭병 환자와 유사하게 운동 기능 장애와 근육 위축 증상을 나타냈으며 유전자 발현 패턴 역시 산발성 루게릭병 환자와 높은 유사성을 보였다.

특히 연구팀은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 기술을 이용해 CASP4 쥐의 카스파제-4 발현을 억제하는 실험을 진행했다. 그 결과, TDP-43 단백질의 비정상적 축적이 줄어들고 관련 신경 독성이 완화되는 등 뚜렷한 병리적 개선 효과를 확인했다.

연구팀은 "이번에 개발한 CASP4 쥐 모델은 TDP-43 단백질 이상과 관련된 루게릭병의 발병 기전을 연구하고 새로운 치료법을 찾는 데 이상적인 동물 모델"이라며 "카스파제-4가 루게릭병의 유망한 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다"고 설명했다.