약물로 켜고 끄는 크리스퍼…'어린왕자' 시스템으로 정밀도↑

중국 연구진이 화학 약물로 유전자 편집의 시작과 종료를 정밀하게 제어할 수 있는 차세대 크리스퍼(CRISPR) 기술을 개발하고 동물실험을 통해 치료 가능성을 입증했다.

중국과학원 선전첨단기술연구원 왕위 교수와 푸단대학교 부속병원 홍자쉬 교수 공동 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제 학술지 '사이언스 중개의학(Science Translational Medicine)' 5월 27일자에 표지 논문으로 발표했다고 중국 매체 바이오온이 1일 보도했다.

기존 크리스퍼 유전자 편집 기술은 체내에서 과도하게 오래 활성화될 경우, 의도치 않은 유전자를 편집하는 '표적 이탈(off-target)' 등 부작용 위험이 있었다. 최초로 승인된 크리스퍼 치료제 '카스게비' 역시 가이드RNA나 단백질이 자연 분해되기를 기다리는 '수동적 제어' 방식에 의존한다.

연구팀은 이 한계를 극복하기 위해 'PRINCE'와 그 체내 전달용 소형 버전인 '리틀 프린스(Little Prince)' 시스템을 개발했다. 이 시스템의 핵심은 소분자 약물을 '스위치'로 사용해 유전자 편집의 시작과 종료를 능동적으로 제어하는 것이다.

특히 유전자 가위 역할을 하는 핵산분해효소 단백질과 표적 유전자를 찾아가는 가이드RNA(gRNA)를 모두 약물로 통제하는 '이중 제어' 방식을 세계 최초로 적용했다. 이를 통해 약물이 없을 때 편집 기능이 저절로 작동하는 배경 활성을 최소화하고 정밀도를 크게 높였다.

연구팀은 리틀 프린스 시스템을 아데노관련바이러스(AAV) 벡터에 탑재해 동물실험을 진행했다. 고콜레스테롤혈증을 유발한 쥐 모델의 간에 인간 'PCSK9' 유전자를 표적으로 주입한 결과, 약물 투여 시 혈중 총 콜레스테롤과 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤이 약 50% 감소했다.

또한 습성 노인성 황반변성 쥐 모델에서는 망막의 인간 'VEGFA' 유전자를 표적했다. 약물 투여 후 비정상적인 혈관 누출과 병변 면적이 크게 줄었으며, 망막 기능 개선 효과도 확인됐다.

두 동물실험 모두에서 약물을 투여하지 않은 대조군은 배경 편집 수준이 매우 낮게 나타났다. 지속적으로 활성화되는 기존 크리스퍼 시스템과 비교했을 때 표적 이탈 부위와 빈도 역시 현저히 감소했다.

연구팀은 해당 시스템의 작명을 생텍쥐페리의 소설 '어린 왕자'에서 따왔다고 밝혔다. 유전자 편집 시간을 정밀하게 제어함으로써 희귀질환을 앓는 어린이 환자들에게 더 안전한 치료 선택지를 제공하고자 하는 희망을 담았다.

연구팀은 "소분자 약물이라는 전통적 약물 형태와 크리스퍼라는 현대적 유전자 치료를 결합해 안전성과 유효성의 균형을 최적화했다"라며 "장기 안전성 평가 등을 거쳐 임상 전환을 추진할 계획"이라고 밝혔다.