칭화대, '항암 난적' c-MYC 분해 나노항체 개발…종양 성장 억제

중국 칭화대학교 연구진이 기존 약물 개발이 어려웠던 c-MYC 암 단백질을 분해하는 나노항체를 개발하고 동물실험에서 항암 효과를 확인했다.

27일 중국 바이오 전문매체 바이오온(bioon)에 따르면 칭화대학교 생명과학대학 덩하이텅 교수 연구팀은 이 같은 내용의 연구 논문을 지난 4월 10일 국제학술지 '메드컴(MedComm)'에 게재했다.

c-MYC는 다양한 종류의 악성 종양에서 비정상적으로 활성화되는 암 유전자다. 세포 증식과 대사 재편성, 종양 발생을 이끄는 핵심 전사인자다. 하지만 단백질 구조상 기존 저분자 화합물이 결합할 수 있는 부위가 없어 오랜 기간 '약물 개발이 불가능한(undruggable)' 표적으로 여겨져 왔다.

연구팀은 먼저 낙타과 동물 유래 서열을 기반으로 합성 나노항체 라이브러리를 구축했다. 이를 통해 c-MYC에 높은 친화력을 갖는 나노항체 클론 'M4'를 확보했다. 연구팀은 M4에 세포막 투과 펩타이드(CPP)를 결합시켜 세포핵 안으로 효율적으로 침투할 수 있는 나노항체 복합체 'CPM4'를 만들었다.

CPM4는 c-MYC 단백질의 특정 부위(PEST 도메인)에 결합해 분해를 유도하는 기전이다. c-MYC 단백질의 특정 아미노산(Thr58) 인산화를 크게 늘려 유비퀴틴-프로테아좀 분해 경로를 활성화한다. 이를 통해 c-MYC 단백질의 반감기를 기존 56분에서 38분으로 단축시켰다.

또한 CPM4는 c-MYC가 전사 보조인자인 MAX와 결합하는 것을 방해해 하위 유전자 발현을 억제하는 이중 기능을 보였다.

세포실험 결과, CPM4는 대장암(HCT116), 간암(HepG2), 폐암(A549), 유방암(MDA-MB-231) 등 다양한 c-MYC 양성 종양 세포의 증식과 전이를 현저히 억제하고 세포 사멸을 유도했다. 대장암 이종이식 마우스 모델에서는 종양 성장을 억제하고, 체중 감소나 장기 독성 없이 우수한 안전성을 보였다.

연구팀은 이번 연구가 기존의 기능 차단 전략을 넘어 단백질 자체를 제거하는 새로운 접근법을 제시했다고 설명했다. 덩하이텅 교수는 "CPM4는 단백질 분해 촉진과 전사 억제라는 이중 기능을 통해 약물 개발이 불가능한 단백질을 표적하는 새로운 기전을 보여줬다"며 "c-MYC 표적 치료제의 임상 전환을 더욱 촉진할 것"이라고 밝혔다.