CAR-T에 '자동 브레이크'를…지치지 않는 면역세포 시대 열리나

스탠퍼드대 연구진이 CAR-T(키메라 항원 수용체 T세포) 치료제의 가장 큰 난제인 '세포 소진' 문제를 해결할 수 있는 혁신적인 기술을 개발했다.

21일(현지시간) 중국 바이오 전문매체 바이오온에 따르면 스탠퍼드대 연구팀은 국제학술지 '셀(Cell)'에 15개 아미노산으로 구성된 '활성 유도 방출(AIR)' 서열을 CAR-T 세포에 삽입해 자가 조절 능력을 부여하는 연구 결과를 발표했다.

CAR-T 치료는 혈액암에서 높은 치료 효과를 보이지만, 절반 이상의 환자가 재발을 경험한다. 이는 CAR-T 세포가 종양을 지속적으로 공격하는 과정에서 기능이 저하되는 '세포 소진' 현상과, 종양 없이도 활성화 신호가 계속 발생해 조기에 사멸하는 '기저 신호(tonic signaling)' 문제 때문이다.

연구팀은 자연적인 T세포의 자가 조절 기전에서 영감을 얻었다. T세포가 활성화되면 특정 단백질 분해효소(ADAM17)가 작용해 표면 수용체를 잘라내 과잉 활성을 막는다는 점에 착안했다. 연구팀은 스크리닝을 통해 ADAM17에 의해 특이적으로 절단되는 15개 아미노산 서열(AIR)을 발견했다.

이 AIR 서열을 CAR 수용체에 삽입하자, CAR-T 세포는 종양 항원을 만나 활성화될 때 스스로 CAR 수용체를 표면에서 잘라냈다. 이는 마치 자동차가 과열을 막기 위해 스스로 엔진을 잠시 멈추는 '자동 브레이크'처럼 작동해 세포 소진을 막고 기능을 보존했다.

실제로 기저 신호 문제가 심각한 GD2 표적 CAR-T 세포에 AIR 서열을 적용한 결과, 세포 소진 관련 지표(CD39, TIM-3, PD-1)가 현저히 감소했다. 동물 모델 실험에서도 AIR-CAR-T 세포는 기존 CAR-T 대비 월등한 종양 제거 능력과 생존기간 연장 효과를 보였다.

더 나아가 연구팀은 AIR 기술의 확장 가능성을 제시했다. 두 종류의 항원이 동시에 존재할 때만 종양을 공격하는 '논리 회로(logic gate)' CAR-T를 설계해 정상 세포 공격 부작용을 줄일 수 있는 길을 열었다.

또한, 암세포가 분비해 면역을 억제하는 물질(TGF-β)의 수용체에 AIR 서열을 삽입했다. 그 결과, CAR-T 세포가 활성화될 때만 면역억제 수용체가 제거되어 종양미세환경의 방해를 극복하고 공격력을 유지하는 '스마트'한 기능까지 구현했다.

연구팀은 이 기술이 15개 아미노산으로 구성된 인간 유래 서열이라 면역원성이 낮고, 기존 CAR 설계에 쉽게 적용할 수 있어 임상 적용 가능성이 높다고 설명했다. 이번 연구는 CAR-T 세포의 지속성과 안전성을 획기적으로 높여 차세대 면역세포치료제 개발의 새로운 패러다임을 제시했다는 평가다.